順鉑及培美曲塞聯合重組人血管內皮抑制素治療晚期肺腺癌療效分析

雷彬花 薛凌飛

（河南省三門峽市中心醫院腫瘤內科一病區 三門峽472000）

肺腺癌發病早期缺乏典型性癥狀，多數患者入院診治時，病情已進展至晚期（TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期），失去了手術治療的最佳時機[1]。臨床常用藥物化療治療晚期肺腺癌患者，但總體療效及預后均欠佳。肺腺癌好發于老年人，化療所產生的一系列不良反應會給患者造成明顯不適，使得耐受低，治療依從性受到嚴重影響，而降低藥物使用劑量又無法保證療效[2]。因此需加強對晚期肺腺癌有效性、安全性及理想治療方案進行深入研究。本研究通過回顧性分析方式探討順鉑+培美曲塞+重組人血管內皮抑制素（恩度）方案在晚期肺腺癌患者臨床治療中的應用效果。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1～12 月本院收治的64 例晚期肺腺癌患者作為研究對象，根據治療方案不同將其分為對照組和觀察組，各32 例。對照組男19 例，女13 例；年齡60～79 歲，平均（63.7±4.7）歲；病程6～16 個月，平均（10.6±1.5）個月；TNM 分期：Ⅲ期15 例，Ⅳ期17 例。觀察組男18 例，女14 例；年齡61～78 歲，平均（64.1±4.3）歲；病程5～15 個月，平均（10.8±1.2）個月；TNM 分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期18 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入組標準 納入標準：符合晚期肺腺癌臨床診斷標準，且經細胞學或組織學檢查確診；Karnofsky能狀態評分（KPS）不低于70 分；影像學測量到病灶最大直徑≥2 cm，且首次接受治療；預計生存期≥3個月；臨床診治資料保存完整。排除標準：心電圖檢查結果異常；伴有嚴重骨髓造血功能障礙（Ⅲ-Ⅳ級）；合并腎、肝、心等重要臟器功能障礙；伴有精神性疾病；合并免疫功能障礙；伴有腦轉移或重度感染；具有驅動基因突變陽性。

1.3 治療方法 兩組患者均先口服葉酸（國藥準字H32023302）400 μg/d，至化療結束后21 d 停服。給藥前7 d 內肌肉注射維生素B12（國藥準字H41021261）1 次，100 μg，以后每3 個周期肌注1次，同時給予順鉑（國藥準字H53020409），靜脈滴注，75 mg/m2，共分3 d 給藥。在此基礎上，對照組給予培美曲塞（國藥準字H20143380）500 mg/m2治療，靜脈滴注，每隔3 周注射1 次。觀察組給予培美曲塞+ 恩度（國藥準字S20050088）治療，恩度7.5 mg/m2，靜脈滴注，1 次/d。連續用藥治療14 d，每隔3 周滴注1 次。培美曲塞使用方法同對照組。所有患者均治療3 周作為1 個周期，行3 個周期化療后觀察治療效果，并進行相關評估。

1.4 觀察指標 （1）兩組血清腫瘤標志物變化情況比較，治療前后抽取患者空腹狀態下靜脈血檢測，測定指標為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清癌胚抗原（CEA）、神經烯醇化酶（NSE）、糖類抗原199（CA199）、甲胎蛋白（AFP）、細胞角蛋白19 片段（CY-FRA21-1）。（2）兩組近期療效比較，完全緩解（CR）：病灶消失，未出現新病灶維持時間超過4 周；部分緩解（PR）：病灶較治療前縮小＞50%，無新病灶時間維持在4 周以上；穩定（SD）：病灶增大＜25%或縮小未超過50%，無新病灶出現時間維持4周以上；進展（PD）：治療前病灶體積增加≥25%，或有新病灶出現。總有效率=（CR 例數+PR 例數+SD例數）/總例數×100%。（3）兩組不良反應發生情況比較（胃腸道反應、脫發、骨髓抑制）。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS22.0 統計學軟件進行分析處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物變化情況比較 治療前，兩組相關血清腫瘤標志物檢測對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組各項水平均較對照組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清腫瘤標志物變化情況比較（±s）

表1 兩組血清腫瘤標志物變化情況比較（±s）

CY-FRA21-1（ng/ml）對照組觀察組組別 n 時間 TNF-α（pg/ml）NSE（ng/ml）CEA（ng/ml）CA199（U/ml）AFP（ng/ml）32 32治療前tP對照組觀察組32 32治療后tP 7.50±2.35 7.51±2.43 0.016 0.992 5.60±2.17 4.35±1.05 2.933 0.020 24.68±5.63 24.74±5.27 0.044 0.967 17.66±4.37 11.34±2.74 6.931 0.000 11.05±2.32 11.07±2.28 0.034 0.974 9.68±2.25 4.62±0.64 14.654 0.000 76.54±6.24 76.58±6.65 0.024 0.985 62.50±5.62 51.24±3.46 9.651 0.000 21.25±5.16 21.32±5.25 0.053 0.956 15.22±3.36 10.27±2.31 6.867 0.000 4.54±1.23 4.53±1.32 0.031 0.977 2.82±0.36 1.73±0.26 13.885 0.000

2.2 兩組臨床療效及不良反應發生情況比較 治療后，觀察組臨床總有效率優于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應發生率比較，無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效及不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

晚期肺腺癌患者因已失去手術治療的最佳時機，因此治療應選用化療為主的綜合方案，以延長患者的生存時間。晚期肺腺癌患者多數為老年人，通常伴有諸多重要器官功能衰退，治療過程中藥物代謝速度相對較為緩慢，往往無法耐受高強度的化療[3～5]。因此制定治療效果良好、副作用較小的化療方案，對此類患者病情控制效果的提高、預后改善均具有重要意義。

培美曲塞是目前在臨床上逐漸獲得廣泛應用的一種新型多靶點抗葉酸代謝藥物，實際應用過程中表現出良好廣譜抗癌作用，可對腫瘤細胞生長進行有效抑制，應用于非鱗癌患者治療可獲得良好效果，且毒副作用相對較小[6]。張敏等[7]研究指出，選用培美曲塞單用或該藥物與其他藥物聯合給予晚期非小細胞肺癌患者治療，均表現出良好治療有效性及安全性。目前，培美曲塞已在非小細胞肺癌患者臨床治療中獲得廣泛應用，且已被作為晚期或轉移患者臨床治療的一線藥物。恩度是一種近年來逐漸被應用于癌癥患者臨床治療的新型重組人血管內皮抑制素。該藥應用時主要通過抑制腫瘤新生血管形成，實現抑制腫瘤生長，控制其發生轉移的作用[8]。該藥物目前已被公認為臨床應用有效性最理想的血管生成抑制劑。目前，培美曲塞、恩度單獨使用的研究已較多，但兩種藥物聯合使用的研究還相對較少。血清腫瘤標志物在疾病診斷中發揮著重要作用，同時在病情進展判斷方面也具有一定指導價值。目前，臨床實驗及研究已證實具有良好敏感性、特異性的血清腫瘤標志物主要為TNF-α、NSE、AFP、CA199、CEA及CY-FRA21-1 等。諸多研究表明，肺癌進展階段不同、類型不同，患者血清腫瘤標志物表達水平也不同，相關指標表達異常對于肺癌類型、病情進展情況判斷均有重要參考價值。本研究結果顯示，兩組患者血清腫瘤標志物（TNF-α、NSE、CEA、CA199 及AFP、CY-FRA21-1）水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。分析原因可能是培美曲塞能夠抑制二氫葉酸還原酶、胸苷合成酶等的活性，使嘌呤、嘧啶合成受到阻礙，進而抑制腫瘤細胞增殖；恩度可通過對內皮細胞在血管的遷移進行抑制，阻斷腫瘤細胞營養運輸，進而發揮良好抑制腫瘤增殖及轉移作用；兩種藥物聯合使用，在不增加藥物劑量基礎上增強藥效，獲得協同增效效果，因此可使患者病情獲得更好地控制。研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。而不良反應總發生率組間比較則無顯著性差異（P＞0.05）。進一步證實了聯合治療方案可獲得良好治療有效性及安全性。綜上所述，選用順鉑+培美曲塞聯合恩度方案給予晚期肺腺癌患者治療，可使患者血清腫瘤標志物水平有效降低，獲得良好治療有效性及安全性。