老年不同級別宮頸病變患者陰道內白細胞介素-4、-17水平及臨床意義

比麗克孜·艾克木 萬莉

(新疆醫科大學附屬中醫醫院婦科,新疆 烏魯木齊 830000)

宮頸是女性內生殖器的一部分，宮頸病變指宮頸區域發生的各種病理性改變，主要包括炎癥、損傷、腫瘤及癌前病變等，是女性最常見的疾患之一，宮頸最嚴重的疾病是宮頸癌〔1，2〕。宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率在女性惡性腫瘤中居第二位，但宮頸癌是唯一可以防治的癌癥。宮頸轉化區被人乳頭瘤病毒(HPV)感染是造成宮頸癌最主要的原因，HPV感染主要感染部位在子宮頸及黏膜，通過加強宮頸及陰道內的局部細胞免疫反應，以此來清除感染病毒是防治宮頸癌的有效措施〔3〕。有研究表明，在淋巴細胞、巨噬細胞及樹突細胞中有著較為廣泛分布的細胞免疫因子等能夠有效啟動和調節宮頸及陰道內微環境的細胞免疫反應，起到很好的抗腫瘤作用〔4，5〕。本研究探討老年不同級別宮頸病變患者陰道內白細胞介素(IL)-4、IL-17水平的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年2月至2018年2月新疆醫科大學附屬中醫醫院40例老年宮頸病變患者臨床資料，根據宮頸活檢病理分級分為A組(宮頸低級別鱗狀上皮內病變，15例)、B組(宮頸高級別鱗狀上皮內病變，15例)、C組(宮頸癌，10例)。3組年齡、收縮壓、舒張壓、體重等基本資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2入選標準 納入標準：①經病理活檢確診為宮頸低級別鱗狀上皮內病變、宮頸高級別鱗狀上皮內病變、宮頸癌；②有性生活史；③有完整子宮。排除標準：①近期接受宮頸病變藥物治療者；②合并非宮頸組織的其他惡性腫瘤者；③近期接受放療及化療者；④6個月前給予免疫調節劑或免疫抑制劑者；⑤7 d內有陰道給藥者；⑥免疫功能缺陷者；⑦嚴重傳染性疾病者。

1.3方法 所有患者在膀胱截石位下進行標本的采集及貯存，利用一次性窺器打開陰道，將宮頸充分暴露出來，利用一次性注射器抽取生理鹽水10 ml，對宮頸及陰道進行多次沖洗，留存5 ml的灌洗液，在常溫下以5 000 r/min的速度離心5 min后，取上層清液2 ml放于2～8℃冰箱中保存，確保IL-4、IL-17活性，并在24 h內進行檢測。選擇ABclonal公司生產的人IL-12p70酶聯免疫吸附試驗(ELISA)Kit及人IL-4 ELISA試劑盒，嚴格按照說明書檢測IL-4、IL-17濃度。使用宮頸刷將脫落的細胞收集并在4℃下保存，選取美國Digene公司生產的設備，利用雜交捕獲2代基因雜交信號放大系統檢測DNA及HPV分型。

1.4評價指標 ①3組陰道內IL-4、IL-17水平：比較3組不同級別宮頸病變患者IL-4、IL-17水平。②IL-4、IL-17指標預測不同級別宮頸病變的價值分析：繪制受試者工作特征(ROC)曲線，結果顯示不同級別宮頸病變患者IL-4、IL-17曲線下面積(AUC)。③3組宮頸病變感染分布情況：統計并比較3組宮頸病變感染情況。④不同感染類型下IL-4、IL-17水平比較：比較不同感染類型下IL-4、IL-17水平。

1.5統計學方法 采用SPSS20.0軟件進行單因素方差檢驗、SNK-q檢驗、χ2檢驗，繪制ROC曲線。

2 結 果

2.13組陰道內IL-4、IL-17水平比較 C組IL-4、IL-17水平明顯高于B組，差異有統計學意義(t=10.446、7.051，P=0.000、0.000)；C組IL-4、IL-17水平明顯高于A組，差異有統計學意義(t=36.777、29.241，P=0.000、0.000)；B組IL-4、IL-17水平明顯高于A組，差異有統計學意義(t=29.439、24.809，P=0.000、0.000)。見表2。

表2 3組陰道內IL-4、IL-17水平比較

2.2IL-4、IL-17指標預測不同級別宮頸病變的價值 將不同級別宮頸病變作為狀態變量，將IL-4、IL-17作為自變量，繪制ROC曲線，結果顯示IL-4指標預測不同級別宮頸病變的AUC為0.935(95%CI：0.880～0.991)，>0.7，預測價值好。IL-4最佳截斷值取88.000 pg/ml，可獲得理想的特異度與靈敏度，分別為0.314、0.975。IL-17指標預測不同級別宮頸病變的AUC為0.874(95%CI：0.793～0.955)，>0.7，預測價值好。IL-17最佳截斷值取94.788 pg/ml，可獲得理想的特異度與靈敏度，分別為0.455、0.933。見圖1，2。

圖1 IL-4預測不同級別宮頸病變的ROC曲線

2.33組宮頸病變感染分布情況 40例患者中HPV16型感染、HPV18型感染、其他型感染人數分別為16例、14例、10例。HPV16型HPV18型感染比例各組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組宮頸病變感染分布情況〔n(%)〕

2.4不同HPV感染類型宮頸病變患者陰道內IL-4、IL-17水平比較 各型HPV感染、宮頸病變患者陰道內IL-4、IL-17水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 不同HPV感染類型宮頸病變患者陰道內IL-4、IL-17水平比較

3 討 論

宮頸病變按照其病情發展的程度可分為低級別、高級別宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌，宮頸病變的高危因素包括高危型HPV持續感染史、性傳播性疾病史、長期使用免疫抑制劑類藥物或患有免疫抑制性疾病史等，最為主要的原因是HPV感染〔6，7〕。目前已知HPV共有160多個型別，40余種和生殖道感染有關，其中13～15種與宮頸鱗狀上皮內病變及宮頸癌發病密切相關。已在接近90%的宮頸鱗狀上皮內病變和99%的宮頸癌組織中發現有高危型的HPV感染，其中約有70%與HPV16和18型相關〔8〕。伴隨著宮頸病變的病情發展到宮頸癌階段，此時癌灶超出真骨盆或擴散至鄰近器官如浸潤膀胱或直腸黏膜，患者多有陰道出血和陰道分泌物增多，陰道出血可表現為性交后或婦科檢查后接觸性出血，不規則陰道流血或絕經后出血〔9〕。晚期患者可出現盆腔疼痛、尿頻、尿急、血尿、肛門墜脹、便血、下肢水腫及下腹部明顯疼痛。終末期患者會出現發熱、貧血、消瘦等惡病質臨床癥狀。宮頸癌在老年患者中較為常見，但是當前宮頸癌逐漸呈現低齡化發展趨勢，嚴重損害女性患者的生理及心理健康〔10，11〕。宮頸及管黏膜有著較為廣泛的單層柱狀上皮組織分布，復層鱗狀上皮覆蓋在宮頸表面，其含有鈣黏附蛋白，該蛋白在保持細胞與細胞間黏附作用及細胞膜完整性方面起到良好作用，能夠針對病毒侵襲形成良好的防御屏障，較好地保護宮頸〔12，13〕。但若宮頸外口外移時，宮頸管內單層柱狀上皮極易受損，HPV會在暴露的基底細胞層中潛伏，通過黏膜或皮膚損傷感染基底層細胞〔14〕。而外源染色體DNA在細胞核內游離，然后會在宿主細胞內整合并使其出現突變，最后發展為宮頸癌〔15〕。本研究3組均存在HPV感染，其中以HPV16型感染占比較高，故臨床需及時采取有效措施控制感染情況，避免病情惡化，

吞噬細胞第一時間獲取并且對抗原予以處理，使細胞內部的抗原完全將決定簇暴露出來，然后被呈遞給T細胞，T細胞在受到抗原細胞的刺激后，會做出增殖分化反應，生成及分泌大量的效應T細胞，其中有小部分會變成記憶細胞，在同種抗原再次侵襲機體時，記憶細胞會生成較多的效應T細胞，發揮著更為強大的特異性免疫反應〔16〕。效應T細胞與被抗原侵襲的宿主細胞緊密接觸，分泌并釋放出免疫活性物質，使得宿主細胞的滲透壓出現改變，使其裂解死亡。在整個過程中，輔助性T細胞(Th細胞)為T細胞的一個亞群，參與并協助記憶細胞分化成效應T細胞〔17〕。Th細胞能夠有效協助體液免疫和細胞免疫進行免疫防御，根據合成的細胞因子的不同，又分為Th2細胞和Th17細胞。其中Th2細胞能合成IL-4，Th17細胞分泌IL-17，且IL-4能加速Th細胞往Th2細胞分化，阻礙合成Th1型細胞因子，抑制細胞免疫，繼而抑制抗腫瘤作用〔18〕；IL-17水平的升高會進一步造成免疫功能的下降，使得HPV更容易侵襲機體。本研究結果表明，隨著宮頸惡性病變程度的不斷加重，IL-4、IL-17水平越高。