不同免疫干預方案對老年COPD急性加重期患者臨床療效及細胞免疫功能的影響

林敬明 周祥群 王碧玉 鄭輝才 張璐璐

(海南省第三人民醫院 1呼吸內科，海南 三亞 572000；2介入科；3檢驗科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸內科老年人群中常見的疾病，其臨床特征為持續氣流受限，氣流受限呈進行性發展，病程長，反復發作，遷延難愈。隨著病情的發展，可進一步引起肺心病和呼吸衰竭，具有較高的殘疾率和死亡率。當機體受到環境、煙草、病原微生物等刺激時，免疫細胞被激活，導致多種細胞因子、蛋白酶、氧自由基炎癥因子水平異常，引起COPD氣道炎癥〔1〕。臨床上多數COPD急性加重2～4次/年，每次持續7～14 d，急性發作主要是氣道感染、空氣污染，COPD急性加重會加重肺功能損害而需住院治療。臨床已證實，免疫功能異常是老年COPD患者發生呼吸道感染的重要原因之一。COPD急性加重期會出現T淋巴細胞活性“鈍化”而導致免疫應答下降甚至喪失，降低免疫監視功能，從而增加變態反應程度，降低機體免疫功能，進而病毒、細菌和其他病原微生物反復慢性感染，引起COPD急性發作〔2〕。胸腺五肽是一種免疫調節劑，能有效促進T淋巴細胞分化、成熟，活化T淋巴細胞，增強自然殺傷(NK)細胞活性〔3〕。丙種球蛋白對細菌、病毒感染有一定作用，通過抗體和抗原相互作用從而中和殺死細菌、病毒〔4〕。本研究擬分析不同免疫干預方案治療老年COPD急性加重期的療效和T淋巴細胞亞群指標變化情況，為臨床老年COPD患者治療方案選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1基本情況 選取2018年1月至2019年10月老年COPD急性加重期患者100例，按入組先后順序分成兩組，每組50例。對照組男27例，女23例；平均年齡(67.89±3.67)歲；平均病程(7.34±1.12)年；肺功能Ⅱ級36例、Ⅲ級14例。研究組男25例，女25例；年齡平均(67.93±3.71)歲；平均病程(7.38±1.18)年；肺功能：Ⅱ級33例、Ⅲ級17例。兩組以上指標差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標準〔5〕符合《中華醫學會呼吸病學分會2002年制定COPD診治指南》，肺功能符合1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，FEV1%<80%。急性加重期表現為咳嗽、咳痰，呼吸困難加重，發熱，合并肺炎者。

1.3納入標準 (1)年齡≥65歲，符合COPD診斷標準；(2)神志清楚可自行服用藥物，且依從性好；(3)均采用免疫抑制劑干預，但均是首次運用，受試前4 w未采用預防急性加重期發生的藥物和治療方案。

1.4排除標準 (1)入組前3個月內行激素治療者；(2)先天性/后臺性免疫缺陷者，自身免疫性疾病；(3)活動性肺結核、肺間質病、嚴重肝腎疾病，合并肺栓塞及氣胸者；(4)對本方案所用藥物過敏者；(5)經評估可能存在影響測評結果其他因素者。

1.5治療方案 所有受試者入院后即按COPD診治指南予診治性抗生素治療，明確病原菌后及時調整治療方案，同時予持續低流量吸氧、止咳化痰等常規治療，予布地奈德混懸液(澳大利亞AstraZeneca Pty Ltd生產，國藥準字H20140475，規格2 mg)2 mg加入特布他林(北京四環科寶制藥有限公司生產，國藥準字H20031123，規格0.5 mg)0.5 mg霧化吸入，2次/d。治療期間監測血糖、血脂和電解質，注意胃腸道反應，出現情況及時處理。另外對照組予丙種球蛋白(山西康寶生物制品股份有限公司生產，國藥準字S19994004，規格300 mg)300 mg肌肉注射，1次/d，連續1 w。研究組予胸腺五肽(北京雙鷺藥業股份有限公司生產，國藥準字H20070219，規格2 mg)2 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注，1次/d，連續靜滴1 w。

1.6肺功能和血氣比較〔6〕比較兩組治療前后肺功能和血氣指標變化情況，采用德國西門子Vmax229c型肺功能儀檢測肺功能，指標包括FEV1、FVC、FEV1/FVC，血氣指標則抽取橈動脈血，采用德國西門子CA164型血氣分析儀檢測二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)。

1.7炎癥因子比較 比較兩組治療前后炎癥因子變化，炎癥指標包括白細胞介素(IL)-6、IL-17、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α、降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)。均在清晨空腹抽取肘靜脈血，離心后自然凝固，4 000 r/min離心5 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測以上指標。

1.8免疫功能比較 比較兩組治療前后T淋巴細胞細胞變化。抽取肘靜脈血，T淋巴細胞采用流式細胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞。

1.9相關評分指標比較〔7，8〕比較兩組治療前后COPD相關評分變化。圣喬治呼吸問卷(SGRQ)由癥狀、活動、影響評分組成，滿分100分，分數越高質量越差。臨床COPD問卷(CCQ)由功能狀態、心理、癥狀等組成，滿分60分，分數越高質量越差。改良呼吸困難指數(mMRC)滿分4分，分數越高呼吸困難越嚴重。COPD評估測試(CAT)滿分40分，10分為一個階段，分數越高病情越重。

1.10統計學分析 采用SPSS22.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組肺功能和血氣指標比較 治療前兩組肺功能及血氣指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2較治療前顯著上升，PaCO2顯著下降(P<0.05)，且研究組以上指標均顯著優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肺功能和血氣指標比較

2.2兩組免疫功能比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞含量比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞顯著上升，CD8+顯著下降，且研究組顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組T淋巴細胞亞群比較

2.3兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前兩組炎癥因子水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組IL-6、IL-17、IL-8、TNF-α、PCT、CRP水平均較治療前顯著下降，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4兩組治療前后COPD病情相關積分比較 兩組治療后SGRQ、CCQ、mMRC、CAT評分均較治療前顯著下降，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后COPD病情相關積分比較分,n=50)

3 討 論

近年來，免疫功能改變在COPD發生發展中的重要性越來越受到重視。臨床多項研究顯示，免疫干預在COPD患者治療中發揮了重要作用〔5～8〕。在免疫細胞中，CD3+細胞能反映免疫應答中外周血T淋巴細胞總量；CD4+、CD8+廣泛存在肺血管、肺間質、小氣道中，是機體免疫應答中的重要細胞〔9〕。CD4+能分泌炎癥相關細胞因子對免疫反應進行調節，CD4+屬輔助性T淋巴細胞，其水平在一定程度上反映了協助B細胞產生抗體和輔助淋巴的功能，其水平下降反映機體免疫功能下降；CD8+發揮識別內源性抗原并溶解感染和病變宿主細胞的作用，其過度募集是病毒反復感染的表現，導致肺損害。報道〔10〕顯示，CD8+細胞數量與氣道受限有關，因COPD氣道病理改變為杯狀細胞化生，黏液分泌增加，氣道壁增厚，氣道上皮化生，中度纖維化。NK細胞有部分T細胞分化抗原，能合成分泌TNF-α細胞因子，增強感染作用，調節機體免疫功能〔11〕。

本研究結果顯示，胸腺五肽免疫干預方案在提升老年COPD急性加重期患者肺功能、血氣指標、免疫功能方面更具優勢，且體現COPD患者病情的相關量表改善效果優于丙種球蛋白干預方案。胸腺五肽是由精氨酸、天門冬氨酸、賴氨酸、酪氨酸等組成的胸腺生成素成分，具有質地穩定、純度高、療效顯著、安全性好等優勢，是臨床上常見的免疫調節劑，具有抗衰老、抑制病毒復制、抑制腫瘤細胞分化、促進淋巴細胞成熟等功能，能調節神經內分泌和免疫調節，激活人體免疫功能〔12〕。報道〔13〕顯示，胸腺五肽能刺激脾淋巴細胞E玫瑰花結形成率、轉移率，能增強機體不同階段免疫應答；同時該藥物能強化IgM、IgG抗體形成，增強吞噬細胞吞噬功能，改善機體免疫功能，能通過促進多形核嗜中性粒細胞酶活性，從而增強免疫功能。老年COPD急性加重期均合并有不同程度免疫功能缺陷和免疫紊亂，常規吸氧、化痰止咳、抗炎基礎上應用胸腺五肽能改善機體炎癥反應，提高免疫功能，從而減輕發作次數，改善生活質量。丙種球蛋白屬于被動免疫干預，能清除免疫復合物，保護機體，調節機體由無免疫狀態調整為暫時性免疫保護狀態，有助于中和毒素、殺傷細菌等，從而改善免疫功能〔14〕。故丙種球蛋白肌肉注射后其免疫應答受個體差異性較大。

TNF-α、IL-8等炎癥因子在COPD急性加重病情演變中發揮重要作用，IL-8是多重免疫調節細胞因子，在COPD急性加重患者的血液、痰液中均升高，且和疾病嚴重程度正相關。TNF-α能促進細胞黏附、游走和浸潤，引起肺損害，還可作用于血管內皮細胞，誘導IL-6、IL-2等產生。IL-17能有效促進氣道內炎癥細胞募集，通過上皮細胞、成纖維細胞激活加快炎癥細胞因子釋放，參與氣道重塑過程。IL-6能誘導B淋巴細胞增殖活化，是氣道受損的直接指標；CRP能和中性粒細胞等產生協同作用，引起免疫失衡；PCT是降鈣素前肽糖蛋白，當機體感染時該指標迅速升高，和感染嚴重程度正相關〔15〕。本研究結果提示，采用胸腺五肽免疫干預后患者炎癥因子改善效果優于丙種球蛋白干預方案。說明胸腺五肽免疫干預方案能顯著抑制炎癥反應，這一方面和藥物能抑制細菌、病毒復制有關，另外與藥物本身能提高機體免疫功能也有關。

綜上，胸腺五肽治療老年COPD急性加重患者療效顯著，能通過提高T淋巴細胞功能，抑制炎癥，改善肺功能，最終提高患者生活質量，是更符合老年COPD急性加重期患者的一種免疫干預方案。