化學原料藥生產中的結晶問題及措施分析

摘要：在化學原料藥生產過程中結晶是非常重要的一個步驟。因此針對化學原料藥生產過程中的結晶問題進行深入分析，并找出結晶產生的主要原因，以此來實現對化學原料要生產的影響具有重要實踐意義。文章主要對化學原料生產中的結晶問題進行探討。

關鍵詞：化學原料藥;結晶;問題;措施

引言

從大量醫學實踐表明，藥品的藥效以及生理活性不僅會受到藥物分子組成的直接影響，而且分子排列、物理狀態等也是一種主要影響因素。例如氯霉素、利福平等抗菌的藥物可以形成的晶型類型非常多，但只有兩個特定的晶體類型才能夠發揮出藥理活性[1]。在特定固體藥物以及藥理活性較強藥物制作過程中結晶是非常重要的一個環節。只有工藝條件和物理場環境達到要求的情況下才能夠形成具有特定晶體類型的醫藥產品;而且只有具備特定構型的結晶設備才能提供特定的晶體力學條件，還能充分保障醫藥產品晶體形狀和粒度符合產品需求。

一、化學原料藥生產常見解決問題及原因

我國目前在醫藥結晶方面技術水平相對落后，結晶技術與設備僅僅能夠達到西方國家六七十年代水平，而且制藥工藝大都都是在模仿國外的基礎上來合成工藝路線，自主研發工藝路線非常少，因此在化學原料藥生產過程中結晶分離階段經常會出現質量不穩定、晶型一致性差等一些問題，對藥品質量和收率都有較大影響，也進一步增加了醫藥企業生產成本。從我國化學原料藥生產的實際狀況來看，主要存在結晶析出不徹底、純度不夠，結晶時間過長、效率低下、“粘壁”等一些現象[2]。

結晶主要指的是在特定條件下讓溶質從溶液中析出的一種操作，整個過程經歷晶核形成、長成晶體、晶體析出、溶液固液平衡等幾個步驟[3]，全過程屬于一種表面化學反應。如果某個環節沒有實現有效控制就會導致出現結晶問題，而結晶問題的出現可能是因為一種或者是多種因素共同作用產生。晶核與結晶問題形成直接相關。溶液在結晶過程中首先會析出微小顆粒，而這些微小顆粒本身很難自動成核，需要通過外界攪拌或機械振動干預才能形成晶核。如果不能采取合理措施也不能產生結晶，或者是會造成結晶析出不徹底、純度不夠、晶型不一致等問題。晶體成長與解決問題也存在直接關聯。飽和溶液中一旦產生晶核后就會逐漸長成晶體。溫度和攪拌速度等相關因素的控制在晶體生長過程中發揮出至關重要的作用。通過攪拌的作用能夠讓成核速度加快，并進一步加速擴散，但是必須要對攪拌速度進行嚴格控制，如攪拌速度過慢必然會對成核造成影響，進而影響結晶效率，攪拌速度過快導致晶體顆粒過小從而引發晶體成型不一致的問題。晶體在成長過程中溫度的影響相對比較復雜。通常情況下，溶液快速冷卻則晶體相對較細，晶型也會相對較差;冷卻過慢會影響結晶速度，導致晶體呈現出粗大狀態，對結晶時間和結晶效率都會產生影響。

二、解決問題解決措施

（一） 優化工藝，提升技術

2.1.1 選擇合理溶劑

結晶效應在很大程度上會受到溶劑選擇的影響，合理選擇溶劑是有效解決結晶析出困難或析出不徹底的關鍵。溶劑選擇要對以下幾點給予關注：① 保障溶劑不能與被提純有效藥物發生反應;② 作為溶劑中的被提純有效藥物其必須在溫度較高時溶解度較大，而溫度較低時溶解度較小;③ 對于雜質來說，選擇溶劑溶解度應該達到非常大或非常小，溶劑對雜質溶解度非常大能夠保障不會析出雜質，如果對雜質的溶解度相對較小，可以在熱功率環節將其去除;④ 能保障被提純有效藥物最終形成完整晶型。在進行溶劑選擇的過程中需要充分結合藥品的實際特征來反復開展試驗，如果溶劑選擇較為困難，則可以選擇混合溶劑，利用藥品在兩種溶劑中溶解度的不同，通過交叉使用來析出晶體，

2.1.2 控制結晶速度

原料藥結晶實際上是通過降低溶液溫度和溶劑中有效成分的溶解度來析出晶體。通常情況下，相對較低的溫度對晶體析出有促進作用，可以有效提升結晶收率，但溫度過低的情況下會造成能源浪費，而且一些藥物在低溫的情況下會出現晶體過小，晶型不能達到標準要求的現象。在原料藥結晶生產過程中快速冷卻法和二次冷卻法的應用非常廣泛。快速冷卻法主要指的是利用較低的環境或者較大的溫差來快速實現溶液冷卻，快速冷卻法能夠通過降低溶解度而達到快速吸出晶體的目標，有效解決了原料要生產過程中結晶速度慢、晶體不析出等一些問題，該方法目前在化學原料藥物生產過程中得到普及應用。二次冷卻法主要指的是通過二次降溫技術的應用，有效避免晶體形成過程中出現急冷或急熱的現象，有效克服了快速冷卻閥在實際應用中的弊端，能夠完全保障結晶的晶型。

（二）合理加入晶種，提升晶型穩定性均勻性

結晶主要指的是讓固體晶體從均一溶液中析出，結晶過程主要包括過飽和溶液形成、生存晶核、晶種成形等三個過程[4]。形成過飽和溶液才能為結晶打下基礎，不同藥物去采取不同方法，基本原理相對比較簡單。晶核的形成和生長通常不會自動形成，因此必須要通過外界因素進行干預。將均勻一致的晶種加入到結晶過程中能夠有效解決化學原料藥生產過程中出現的晶體晶形不一致問題，從而有效提升藥品質量。晶種在加入后同時還需要進行合理攪拌，通過攪拌可以讓粒子在溶液中均勻懸浮，這樣就能夠進一步促進晶型成長。晶種需要進行嚴格篩選，保證其大小一致，這樣才能保障形成晶體的一致性。

（三）優選設備，提高生產效率

2.3.1 選擇合理設備材質

對于醫藥生產行業來說，結晶設備通常情況下會采取不銹鋼和搪玻璃等兩種材質，這兩種材質的結晶設備都具有各自的優缺點。不銹鋼設備具有導熱系數大、使用壽命長等一些優點，而且能夠保障充分熱交換，能夠實現溫度快速下降，因此可以進一步提升結晶速度，但是不銹鋼設備本身的表面光潔度相對較差，因此在生產過程中藥物容易附著在材料表面，進而影響其傳熱效率;搪玻璃材質的設備表面光滑性更好，生產過程中藥物不容易附著，而且具有更好的耐腐蝕性，但是這種材質本身的導熱系數小，而且傳熱效率也比較低，不能夠適應溫度急速變化過程，再出現急冷或急熱的情況下非常容易出現“爆瓷”的問題。因此在藥品生產過程中應該充分結合藥品本身特性來選擇合理材質的結晶設備。

2.3.2 合理利用新設備

近年來國外醫藥企業快速進入國內，在帶來先進生產技術的同時，對于生產設備要求也更高。國內醫藥設備生產企業應該在不斷強化自主研發的同時，充分借鑒國外先進進口設備的經驗，努力提升自身生產制造水平。逐步研發出具有自主知識產權的新設備，這樣才能保證原料藥生產中結晶問題的有效解決。

三、結束語

總而言之，在科學技術水平不斷進步的前提下結晶技術類型更多，給傳統化學原料生產提供了更多便利。我國原料要生產應該加大技術革新，這樣才能有效解決原料藥生產中的解決問題。

參考文獻：

[1]寧黎麗. 化學原料藥結構確證的研究思路和方法[J]. 中國新藥雜志，2008（18）：1637-1639.

[2]李克誠，馮文化. 在線紅外技術在藥物結晶中的應用進展[J]. 中國新藥雜志，2019，28（01）：44-48.

[3]羅開沛，李小芳，羅佳，楊露，林浩，牟倩倩. 水飛薊素納米結晶微丸的表征及穩定性考察[J]. 中國實驗方劑學雜志，2017，23（04）：7-11.

作者簡介：

李磊（1987—），男，漢族，籍貫：山東省濰坊市學，學歷：德州學院應用物理專業？學士，職稱：無，研究方向：藥品生產，單位：中孚藥業股份有限公司。

作者單位：中孚藥業股份有限公司