化學(xué)原料藥生產(chǎn)中的結(jié)晶問(wèn)題及措施分析

摘要：在化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中結(jié)晶是非常重要的一個(gè)步驟。因此針對(duì)化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的結(jié)晶問(wèn)題進(jìn)行深入分析，并找出結(jié)晶產(chǎn)生的主要原因，以此來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)化學(xué)原料要生產(chǎn)的影響具有重要實(shí)踐意義。文章主要對(duì)化學(xué)原料生產(chǎn)中的結(jié)晶問(wèn)題進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞：化學(xué)原料藥;結(jié)晶;問(wèn)題;措施

引言

從大量醫(yī)學(xué)實(shí)踐表明，藥品的藥效以及生理活性不僅會(huì)受到藥物分子組成的直接影響，而且分子排列、物理狀態(tài)等也是一種主要影響因素。例如氯霉素、利福平等抗菌的藥物可以形成的晶型類型非常多，但只有兩個(gè)特定的晶體類型才能夠發(fā)揮出藥理活性[1]。在特定固體藥物以及藥理活性較強(qiáng)藥物制作過(guò)程中結(jié)晶是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。只有工藝條件和物理場(chǎng)環(huán)境達(dá)到要求的情況下才能夠形成具有特定晶體類型的醫(yī)藥產(chǎn)品;而且只有具備特定構(gòu)型的結(jié)晶設(shè)備才能提供特定的晶體力學(xué)條件，還能充分保障醫(yī)藥產(chǎn)品晶體形狀和粒度符合產(chǎn)品需求。

一、化學(xué)原料藥生產(chǎn)常見(jiàn)解決問(wèn)題及原因

我國(guó)目前在醫(yī)藥結(jié)晶方面技術(shù)水平相對(duì)落后，結(jié)晶技術(shù)與設(shè)備僅僅能夠達(dá)到西方國(guó)家六七十年代水平，而且制藥工藝大都都是在模仿國(guó)外的基礎(chǔ)上來(lái)合成工藝路線，自主研發(fā)工藝路線非常少，因此在化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中結(jié)晶分離階段經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定、晶型一致性差等一些問(wèn)題，對(duì)藥品質(zhì)量和收率都有較大影響，也進(jìn)一步增加了醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)成本。從我國(guó)化學(xué)原料藥生產(chǎn)的實(shí)際狀況來(lái)看，主要存在結(jié)晶析出不徹底、純度不夠，結(jié)晶時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、效率低下、“粘壁”等一些現(xiàn)象[2]。

結(jié)晶主要指的是在特定條件下讓溶質(zhì)從溶液中析出的一種操作，整個(gè)過(guò)程經(jīng)歷晶核形成、長(zhǎng)成晶體、晶體析出、溶液固液平衡等幾個(gè)步驟[3]，全過(guò)程屬于一種表面化學(xué)反應(yīng)。如果某個(gè)環(huán)節(jié)沒(méi)有實(shí)現(xiàn)有效控制就會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)結(jié)晶問(wèn)題，而結(jié)晶問(wèn)題的出現(xiàn)可能是因?yàn)橐环N或者是多種因素共同作用產(chǎn)生。晶核與結(jié)晶問(wèn)題形成直接相關(guān)。溶液在結(jié)晶過(guò)程中首先會(huì)析出微小顆粒，而這些微小顆粒本身很難自動(dòng)成核，需要通過(guò)外界攪拌或機(jī)械振動(dòng)干預(yù)才能形成晶核。如果不能采取合理措施也不能產(chǎn)生結(jié)晶，或者是會(huì)造成結(jié)晶析出不徹底、純度不夠、晶型不一致等問(wèn)題。晶體成長(zhǎng)與解決問(wèn)題也存在直接關(guān)聯(lián)。飽和溶液中一旦產(chǎn)生晶核后就會(huì)逐漸長(zhǎng)成晶體。溫度和攪拌速度等相關(guān)因素的控制在晶體生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮出至關(guān)重要的作用。通過(guò)攪拌的作用能夠讓成核速度加快，并進(jìn)一步加速擴(kuò)散，但是必須要對(duì)攪拌速度進(jìn)行嚴(yán)格控制，如攪拌速度過(guò)慢必然會(huì)對(duì)成核造成影響，進(jìn)而影響結(jié)晶效率，攪拌速度過(guò)快導(dǎo)致晶體顆粒過(guò)小從而引發(fā)晶體成型不一致的問(wèn)題。晶體在成長(zhǎng)過(guò)程中溫度的影響相對(duì)比較復(fù)雜。通常情況下，溶液快速冷卻則晶體相對(duì)較細(xì)，晶型也會(huì)相對(duì)較差;冷卻過(guò)慢會(huì)影響結(jié)晶速度，導(dǎo)致晶體呈現(xiàn)出粗大狀態(tài)，對(duì)結(jié)晶時(shí)間和結(jié)晶效率都會(huì)產(chǎn)生影響。

二、解決問(wèn)題解決措施

（一） 優(yōu)化工藝，提升技術(shù)

2.1.1 選擇合理溶劑

結(jié)晶效應(yīng)在很大程度上會(huì)受到溶劑選擇的影響，合理選擇溶劑是有效解決結(jié)晶析出困難或析出不徹底的關(guān)鍵。溶劑選擇要對(duì)以下幾點(diǎn)給予關(guān)注：① 保障溶劑不能與被提純有效藥物發(fā)生反應(yīng);② 作為溶劑中的被提純有效藥物其必須在溫度較高時(shí)溶解度較大，而溫度較低時(shí)溶解度較小;③ 對(duì)于雜質(zhì)來(lái)說(shuō)，選擇溶劑溶解度應(yīng)該達(dá)到非常大或非常小，溶劑對(duì)雜質(zhì)溶解度非常大能夠保障不會(huì)析出雜質(zhì)，如果對(duì)雜質(zhì)的溶解度相對(duì)較小，可以在熱功率環(huán)節(jié)將其去除;④ 能保障被提純有效藥物最終形成完整晶型。在進(jìn)行溶劑選擇的過(guò)程中需要充分結(jié)合藥品的實(shí)際特征來(lái)反復(fù)開(kāi)展試驗(yàn)，如果溶劑選擇較為困難，則可以選擇混合溶劑，利用藥品在兩種溶劑中溶解度的不同，通過(guò)交叉使用來(lái)析出晶體，

2.1.2 控制結(jié)晶速度

原料藥結(jié)晶實(shí)際上是通過(guò)降低溶液溫度和溶劑中有效成分的溶解度來(lái)析出晶體。通常情況下，相對(duì)較低的溫度對(duì)晶體析出有促進(jìn)作用，可以有效提升結(jié)晶收率，但溫度過(guò)低的情況下會(huì)造成能源浪費(fèi)，而且一些藥物在低溫的情況下會(huì)出現(xiàn)晶體過(guò)小，晶型不能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求的現(xiàn)象。在原料藥結(jié)晶生產(chǎn)過(guò)程中快速冷卻法和二次冷卻法的應(yīng)用非常廣泛。快速冷卻法主要指的是利用較低的環(huán)境或者較大的溫差來(lái)快速實(shí)現(xiàn)溶液冷卻，快速冷卻法能夠通過(guò)降低溶解度而達(dá)到快速吸出晶體的目標(biāo)，有效解決了原料要生產(chǎn)過(guò)程中結(jié)晶速度慢、晶體不析出等一些問(wèn)題，該方法目前在化學(xué)原料藥物生產(chǎn)過(guò)程中得到普及應(yīng)用。二次冷卻法主要指的是通過(guò)二次降溫技術(shù)的應(yīng)用，有效避免晶體形成過(guò)程中出現(xiàn)急冷或急熱的現(xiàn)象，有效克服了快速冷卻閥在實(shí)際應(yīng)用中的弊端，能夠完全保障結(jié)晶的晶型。

（二）合理加入晶種，提升晶型穩(wěn)定性均勻性

結(jié)晶主要指的是讓固體晶體從均一溶液中析出，結(jié)晶過(guò)程主要包括過(guò)飽和溶液形成、生存晶核、晶種成形等三個(gè)過(guò)程[4]。形成過(guò)飽和溶液才能為結(jié)晶打下基礎(chǔ)，不同藥物去采取不同方法，基本原理相對(duì)比較簡(jiǎn)單。晶核的形成和生長(zhǎng)通常不會(huì)自動(dòng)形成，因此必須要通過(guò)外界因素進(jìn)行干預(yù)。將均勻一致的晶種加入到結(jié)晶過(guò)程中能夠有效解決化學(xué)原料藥生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的晶體晶形不一致問(wèn)題，從而有效提升藥品質(zhì)量。晶種在加入后同時(shí)還需要進(jìn)行合理攪拌，通過(guò)攪拌可以讓粒子在溶液中均勻懸浮，這樣就能夠進(jìn)一步促進(jìn)晶型成長(zhǎng)。晶種需要進(jìn)行嚴(yán)格篩選，保證其大小一致，這樣才能保障形成晶體的一致性。

（三）優(yōu)選設(shè)備，提高生產(chǎn)效率

2.3.1 選擇合理設(shè)備材質(zhì)

對(duì)于醫(yī)藥生產(chǎn)行業(yè)來(lái)說(shuō)，結(jié)晶設(shè)備通常情況下會(huì)采取不銹鋼和搪玻璃等兩種材質(zhì)，這兩種材質(zhì)的結(jié)晶設(shè)備都具有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。不銹鋼設(shè)備具有導(dǎo)熱系數(shù)大、使用壽命長(zhǎng)等一些優(yōu)點(diǎn)，而且能夠保障充分熱交換，能夠?qū)崿F(xiàn)溫度快速下降，因此可以進(jìn)一步提升結(jié)晶速度，但是不銹鋼設(shè)備本身的表面光潔度相對(duì)較差，因此在生產(chǎn)過(guò)程中藥物容易附著在材料表面，進(jìn)而影響其傳熱效率;搪玻璃材質(zhì)的設(shè)備表面光滑性更好，生產(chǎn)過(guò)程中藥物不容易附著，而且具有更好的耐腐蝕性，但是這種材質(zhì)本身的導(dǎo)熱系數(shù)小，而且傳熱效率也比較低，不能夠適應(yīng)溫度急速變化過(guò)程，再出現(xiàn)急冷或急熱的情況下非常容易出現(xiàn)“爆瓷”的問(wèn)題。因此在藥品生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)該充分結(jié)合藥品本身特性來(lái)選擇合理材質(zhì)的結(jié)晶設(shè)備。

2.3.2 合理利用新設(shè)備

近年來(lái)國(guó)外醫(yī)藥企業(yè)快速進(jìn)入國(guó)內(nèi)，在帶來(lái)先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的同時(shí)，對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備要求也更高。國(guó)內(nèi)醫(yī)藥設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該在不斷強(qiáng)化自主研發(fā)的同時(shí)，充分借鑒國(guó)外先進(jìn)進(jìn)口設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)，努力提升自身生產(chǎn)制造水平。逐步研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新設(shè)備，這樣才能保證原料藥生產(chǎn)中結(jié)晶問(wèn)題的有效解決。

三、結(jié)束語(yǔ)

總而言之，在科學(xué)技術(shù)水平不斷進(jìn)步的前提下結(jié)晶技術(shù)類型更多，給傳統(tǒng)化學(xué)原料生產(chǎn)提供了更多便利。我國(guó)原料要生產(chǎn)應(yīng)該加大技術(shù)革新，這樣才能有效解決原料藥生產(chǎn)中的解決問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)：

[1]寧黎麗. 化學(xué)原料藥結(jié)構(gòu)確證的研究思路和方法[J]. 中國(guó)新藥雜志，2008（18）：1637-1639.

[2]李克誠(chéng)，馮文化. 在線紅外技術(shù)在藥物結(jié)晶中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志，2019，28（01）：44-48.

[3]羅開(kāi)沛，李小芳，羅佳，楊露，林浩，牟倩倩. 水飛薊素納米結(jié)晶微丸的表征及穩(wěn)定性考察[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（04）：7-11.

作者簡(jiǎn)介：

李磊（1987—），男，漢族，籍貫：山東省濰坊市學(xué)，學(xué)歷：德州學(xué)院應(yīng)用物理專業(yè)？學(xué)士，職稱：無(wú)，研究方向：藥品生產(chǎn)，單位：中孚藥業(yè)股份有限公司。

作者單位：中孚藥業(yè)股份有限公司