糞便菌群移植或可治療潰瘍性結(jié)腸炎

南方周末特約撰稿 湯波

目前，全世界針對潰瘍性結(jié)腸炎沒有治愈藥物。

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★潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率在不同地區(qū)差異較大，歐美國家潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率遠(yuǎn)高于亞洲和非洲。目前很多研究小組在嘗試糞便菌群移植療法，并展現(xiàn)出了一定的療效。

近日，剛剛創(chuàng)下日本首相執(zhí)政時(shí)間最長紀(jì)錄的安倍晉三，因?yàn)槔厦冃越Y(jié)腸炎復(fù)發(fā)，第二次辭去首相一職。作為一種日益常見且病因復(fù)雜的腸道炎癥，目前潰瘍性結(jié)腸炎尚缺乏治愈藥物。不過，近年來興起的糞便菌群移植療法有望成為潰瘍性結(jié)腸炎的重要治療手段。

病因復(fù)雜

炎癥性腸病是一組結(jié)腸和小腸的炎性疾病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎兩種主要類型。潰瘍性結(jié)腸炎主要影響結(jié)腸和直腸，也被稱為潰瘍性大腸炎，而克羅恩氏病會(huì)影響小腸和大腸，以及口腔、食道、胃和肛門。

潰瘍性結(jié)腸炎主要癥狀包括腹痛、腹瀉、便血等，還會(huì)出現(xiàn)體重減輕、發(fā)燒、貧血等，并發(fā)癥則包括巨結(jié)腸、肝炎等，嚴(yán)重時(shí)還可能發(fā)展成結(jié)腸癌。據(jù)國際著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2020年丹麥和瑞典一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，在經(jīng)過連續(xù)近50年的隨訪研究之后，發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)展成結(jié)腸癌的概率為1.29/1000人年，患者死于結(jié)腸癌的概率為0.55/1000人年，均高于普通人群的0.82和0.38；另據(jù)挪威一項(xiàng)長達(dá)20年隨訪研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎患者的結(jié)腸癌發(fā)病率為1.6%。潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重發(fā)作時(shí)，如果得不到及時(shí)有效治療，可能會(huì)致命。據(jù)《柳葉刀》報(bào)道，2015年全球約有4.7萬人死于潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病。

潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病原因復(fù)雜，目前尚不明確，可能與年齡、遺傳、環(huán)境、免疫功能障礙、腸道菌群變化等因素有關(guān)。潰瘍性結(jié)腸炎第一個(gè)發(fā)病高峰期為15-30歲，第二個(gè)高峰期則是60歲以上。猶太人表現(xiàn)出明顯的潰瘍性結(jié)腸炎家族遺傳趨勢，有研究表明，猶太人中潰瘍性結(jié)腸炎患者的一級親屬患病率要比非猶太人高出2倍多。同卵雙胞胎共同罹患克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的概率分別高達(dá)30%和15%，而異卵雙胞胎患病率均不到4%。

環(huán)境因素也是引發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎的重要因素。據(jù)2019年著名醫(yī)學(xué)雜志《胃腸病學(xué)》上意大利和法國等歐洲研究人員開展的一項(xiàng)薈萃研究表明，吸煙、城市生活、闌尾切除、扁桃體切除、抗生素暴露、口服避孕藥、軟飲料消費(fèi)和維生素D缺乏癥等將增加炎癥性腸病的患病率，而體育鍛煉、母乳喂養(yǎng)、喝茶、高葉酸、高水平維生素D和幽門螺桿菌感染等因素則可能降低患病率。越來越多的動(dòng)物研究和人體臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，飲食中富含花青素的水果和蔬菜，可防止炎癥和增加腸道通透性，并通過改善腸道菌群來改善結(jié)腸健康。

發(fā)病率漸增

潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病的發(fā)病率在世界不同地區(qū)差異較大，歐美國家潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率遠(yuǎn)高于亞洲和非洲。據(jù)《柳葉刀》報(bào)道，全球約有1120萬炎癥性腸病患者。其中北歐10萬人發(fā)病率可達(dá)90-505人，西歐發(fā)病率為43-412人，北美約為140-286人，南美約為4.7-44.3人，東亞約為4.6-57.3，南亞約為5.3-44.3人，西亞稍高，達(dá)4.9-106.2人，非洲該病研究較少，只有阿爾及利亞報(bào)道發(fā)病率約為10.6人。根據(jù)醫(yī)學(xué)雜志《臨床胃腸病學(xué)》和《肝病學(xué)》的研究報(bào)告估計(jì)，北美潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病患病人數(shù)超過200萬人，歐洲則超過300萬人，日本這一人數(shù)約為20萬。

從這些數(shù)據(jù)可以看出，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病等炎癥性腸病在越發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率越高。另外，在全球范圍內(nèi)，炎癥性腸病發(fā)病率呈逐年增長趨勢。從2000年到2017年，英國潰瘍性結(jié)腸炎的患病率從每10萬人口的390增至570，克羅恩氏病的患病率從每10萬人口的220增至400，預(yù)計(jì)到2025年，炎癥性腸病患病率將占到總?cè)丝诘?.1％。拉丁美洲發(fā)病率從1986年的0.04-8/10萬提高到2015年0.23-76/10萬。另根據(jù)模型測算，加拿大炎癥性腸病的發(fā)病率將從2015年總?cè)丝诘?.6％上升至2025年的0.9％。

中國屬于炎癥性腸病發(fā)病率較低的國家，不過一些地區(qū)發(fā)病率也呈增長趨勢。據(jù)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院崔廣林和瑞典諾德健康大學(xué)袁平分析2018年前公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，中國2010-2013年期間炎癥性腸病的平均發(fā)病率約為1.8/10萬，其中潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率約為1.33/10萬，而克羅恩氏病發(fā)病率約為0.46/10萬。炎癥性腸病的發(fā)生率最低的地區(qū)是四川和山西，為0.54-0.60/10萬。發(fā)病率最高的是廣東省，為1.97-3.44。云南省、湖北省和黑龍江省的炎癥性腸病發(fā)生率在0.61至1.96/10萬之間。整體來說，經(jīng)濟(jì)發(fā)展越快、城市化越高的地區(qū)炎癥性腸病發(fā)病率要顯著高于經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，這與世界其他國家和地區(qū)的趨勢相同。另外炎癥性腸病發(fā)病率也是逐年增加，以云南省為例，其潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率從1998年的0.24/10萬增加至2013年的7.04/10萬。

兒童發(fā)病率也呈增長趨勢，需要引起足夠重視。在英國10-16歲的青少年中，炎癥性腸病的發(fā)病率從2000年的13.1/10萬上升至2018年的25.4/10萬人，相對而言，該國40歲以上人群的發(fā)病率則有所下降。據(jù)上海市一項(xiàng)兒童炎癥性腸病發(fā)病情況調(diào)查報(bào)告顯示，該市0-14歲兒童的炎癥性腸病從2000年的0上升到2010年的6.1/10萬。

新的嘗試

目前，全世界針對潰瘍性結(jié)腸炎沒有治愈藥物，一般只能用5-氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇藥物以及一些抗炎癥的單克隆抗體藥物來緩解癥狀。通過切除大腸可治愈潰瘍性結(jié)腸炎，但是將嚴(yán)重影響患者后續(xù)的生活質(zhì)量，而且腸外癥狀無法通過大腸切除手術(shù)根除。目前，很多研究小組正在嘗試糞便菌群移植療法，也展現(xiàn)出一定的療效。

糞便菌群移植是從健康志愿者捐獻(xiàn)的糞便中分離糞便菌群，以菌液或制備成膠囊，采用灌注或口服等方式移植到患者腸道，以捐獻(xiàn)者的健康胃腸道菌群替換患者“不健康”的胃腸道菌群，改善胃腸道疾病癥狀。糞便菌群移植的歷史最早可追溯到中國東晉時(shí)期，不過直到2013年，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員首次開展糞便菌群移植治療復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染，取得顯著療效，單次灌注糞便菌群的治愈率即達(dá)80%以上，二次重復(fù)灌注的治愈率則可達(dá)90%以上，而作為常規(guī)治療手段的萬古霉素（對照組）的治愈率不到30%。這一臨床試驗(yàn)結(jié)果引發(fā)了全世界消化科醫(yī)生的興趣，糞便菌群移植也逐漸成為治療復(fù)發(fā)型艱難梭菌感染等胃腸道炎癥的重要手段。

早在1988年，澳大利亞消化病中心托馬斯·布羅迪（Thomas Borody）教授利用糞便菌群移植治愈了一名對其他藥物無效的潰瘍性結(jié)腸炎患者。第二年，布羅迪團(tuán)隊(duì)又用糞便菌群移植療法對59位患有便秘、腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎等消化道疾病患者進(jìn)行治療，結(jié)果20位患者得以痊愈，另有9位患者癥狀顯著改善。

根據(jù)2017年國際著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上一項(xiàng)研究顯示，澳大利亞新南威爾士大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在悉尼市三家醫(yī)院開展了一項(xiàng)利用糞便菌群移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)。糞便菌群供體來自3-7名健康捐獻(xiàn)者的糞便菌群混合物，通過結(jié)腸鏡灌注，試驗(yàn)為期8周，每周進(jìn)行5天灌腸。結(jié)果顯示，接受糞便菌群移植的41例患者中有11例（27％）獲得癥狀改善，而使用安慰劑的40例患者中只有3例（8％）癥狀得到改善。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，接受糞便菌群移植后患者腸道微生物多樣性顯著增加，其中幾種關(guān)鍵的菌群可能與癥狀緩解有關(guān)，而患者體內(nèi)梭狀芽孢桿菌的存在則可能導(dǎo)致癥狀難以緩解。

根據(jù)陜西中醫(yī)藥大學(xué)唐麗麗（Tang Li-li）等人2020年5月在《國家腸道疾病雜志》上的論文顯示，在2015年-2019年間，共有7項(xiàng)用糞便菌群移植治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，治療過程由7周到48周不等。涉及的潰瘍性結(jié)腸炎患者431位，其中接受糞便菌群移植的患者217位，安慰劑組214位。結(jié)果顯示，接受糞便菌群移植的試驗(yàn)組癥狀緩解率達(dá)47.9%，顯著高于安慰劑組的31.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。在五項(xiàng)接受腸道灌注的臨床試驗(yàn)中，糞便菌群移植組的臨床緩解率為50.8％，安慰劑組為31.4％，顯示糞便菌群移植療效顯著優(yōu)于安慰劑；在另外兩項(xiàng)接受上消化道灌注（包括口服膠囊）的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組和對照組的臨床緩解率沒有顯著差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，通過多個(gè)供體、下消化道移植的冷凍糞便的效果要優(yōu)于安慰劑，而來自單個(gè)供體的混合糞便經(jīng)上消化道的移植沒有明顯的功效。

從目前的研究來看，糞便菌群移植療法對潰瘍性結(jié)腸炎雖然展現(xiàn)出較好的安全性和療效，但是仍然還需要更多更深入的研究、優(yōu)化供體選擇、給藥方式等，以找到更具突破性的治療手段。