新型5-取代苯基的呋喃類化合物的合成

張澤琴,陳美玲,肖若彤,洪 偉

(北方民族大學 化學與化學工程學院，寧夏 銀川 750021)

呋喃環結構廣泛地存在于藥物和天然產物的結構中[1-4]，Lorente等[5-6]曾經報道了含有呋喃環的天然產物在抗癌、抗炎、抗感染、免疫抑制、抗氧化等方面展現了較好活性。將呋喃環結構引入母體化合物，可有效改善其生物活性[7-8]。呋喃環作為新藥的候選物，近年來需求不斷[9-10]，因此合成出以呋喃環為母核的系列衍生物具有重要現實意義。

本文報道的新化合物5a～5e是在呋喃環的2-位引入Boc保護的丙二胺基團側鏈，5-位引入不同取代的苯環，這一系列化合物的特點是5-位引入的取代的苯環可以進行進一步的結構改造。以N,N′-二甲基丙二胺(1)為原料，通過Boc保護反應制備得到N-叔丁氧羰基-N，N′-二甲基丙二胺(2)；再與5-溴糠醛(3)在三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑的作用下進行還原胺化制備得到N-叔丁氧羰基-N′-(5-溴呋喃-2-基-甲基)-N，N′-二甲基丙二胺(4)；最后以1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀作為催化劑與一系列不同取代的苯硼酸進行Suzuki反應合成化合物5a～5e(Scheme 1),其結構經1H NMR和HR-MS(ESI)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標)；FTIR-1500型紅外光譜儀(KBr壓片)；Accurate-Mass O-TOF LC/MS型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的三口瓶中加入N,N′-二甲基丙二胺(1)5.00 g(48.90 mmol)和甲醇30 mL，攪拌使其溶解;緩慢滴加二碳酸二叔丁酯3.56 g(16.30 mmol)的(15 mL)二氯甲烷溶液，滴畢，冰鹽浴冷卻，于20 ℃反應48 h。升溫至室溫，減壓濃縮除去溶劑，殘余物加入NaHCO3飽和溶液50 mL，用DCM(3×30 mL)萃取，合并有機相，經無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(MeOH)/V(DCM)=1/50]純化，濃縮得淡黃色油狀液體22.45 g，收率74%；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:3.28(d,J=8.6 Hz,2H,CH2),2.84(s,3H,CH3),2.56(t,J=6.9 Hz,2H,CH2),2.44(d,J=9.1 Hz,2H,CH2),2.01(s,3H,CH3),1.46(s,9H,CH3)。

(2)4的合成

在干燥的三口瓶中加入化合物23.69 g(18.25 mmol)和1，2-二氯乙烷60 mL ，攪拌使其溶解;加入化合物32.20 g(12.17 mmol)，于25 ℃反應1 h。溶液變為棕褐色，加入三乙酰氧基硼化鈉5.20 g(24.52 mmol)和1，2-二氯乙烷40 mL(各分兩批加入，間隔6 h)，反應24 h。加入氯化銨飽和溶液50 mL淬滅反應，減壓濃縮除去溶劑，殘余物用DCM(3×30 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(EA)/V(PE)=1/3]純化，濃縮得黃色油狀液體43.45 g，收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:6.48(d,J=3.2 Hz,1H,ArH),6.34(d,J=3.2 Hz,1H,ArH),3.37(s,2H,CH2),3.15(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.75(d,J=4.9 Hz,3H,CH3),2.26(t,J=7.1 Hz,CH2),2.13(s,3H,CH3),1.61(p,J=6.7,6.0 Hz,2H,CH2),1.38(s,9H,CH3);FT-IRν:2933.23,1694.20,1365.23,1307.69,1164.68,1126.37,1047.52,1013.87 cm-1。

(3)5a～5e的合成通法

在干燥的三口瓶中加入化合物41.39 mmol和甲苯/水/乙醇(2/1/1)的混合溶劑20 mL，攪拌使其溶解；依次加入取代的苯硼酸2.09 mmol，碳酸鉀4.17 mmol和催化劑1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀0.03 mmol，于80 ℃回流反應8 h。加入NaHCO3飽和溶液10 mL，EA(3×10 mL)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，殘余物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(EA)/V(PE)=1/2]純化，濃縮得化合物5a～5e。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-氰基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5a):黃色油狀液體0.43 g,收率81%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.85(q,J=8.3 Hz,4H,ArH),7.18(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),6.48(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),3.61(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(t,J=7.4 Hz,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:2348.81,2224.59,1690.69,1307.24,1160.28,1059.70,662.55 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H30N3O3+{[M+H]+}384.2293,found 384.2287。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(3-氰基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5b):黃色油狀液體0.42 g,收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.12(t,J=1.7 Hz,1H,ArH),7.98(d,J=7.9 Hz,1H,ArH),7.73(dt,J=7.7,1.4 Hz,1H,ArH),7.63(t,J=7.8 Hz,1H,ArH),7.12(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.45(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),3.60(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.32(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(s,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:2229.75,1692.34,1304.80,1158.86,1023.40,685.73 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H30N3O3+{[M+H]+}384.2292,found 384.2287。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-甲氧碳基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5c):黃色油狀液體0.46 g,收率79%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.06～7.94(m,2H,ArH),7.80(d,J=8.1 Hz,2H,ArH),7.10(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.46(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),3.60(s,2H,CH2),3.17(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.0 Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.65(m,2H,CH2),1.36 (s,9H,CH3);FT-IRν:1692.91,1638.67,1276.62,1176.85,1018.55,770.94 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H33N2O5+{[M+H]+}417.2382,found 417.2389。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(4-硝基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5d):黃色油狀液體0.51 g,收率92%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.31～8.25(m,2H,ArH),7.91(d,J=8.6 Hz,2H,ArH),7.27(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.52(d,J=3.4 Hz,1H,ArH),3.36(s,2H,CH2),3.18(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.33(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.21(s,3H,CH3),1.64(d,J=10.7 Hz,2H,CH2),1.37(d,J=6.7 Hz,9H,CH3);FT-IRν:1692.17,1514.54,1333.37,1159.13,1023.93,851.98 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:C21H30N3O5+{[M+H]+}404.2191,found 404.2185。

N-叔丁氧羰基-N′-(5-(3-硝基苯基)呋喃-2-基-甲基)-N,N′-二甲基丙二胺(5e):黃色油狀液體0.45 g,收率80%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.41(t,J=2.0 Hz,1H,ArH),8.12(dd,J=8.2 Hz,2.2 Hz,2H,ArH),7.72(t,J=8.0 Hz,1H,ArH),7.21(d,J=3.3 Hz,1H,ArH),6.48(s,1H,ArH),3.63(s,2H,CH2),3.18(t,J=7.1 Hz,2H,CH2),2.76(s,3H,CH3),2.35(m,2H,CH2),2.22(s,3H,CH3),1.66(m,2H,CH2),1.36(s,9H,CH3);FT-IRν:1692.80,1349.42,1305.36,1159.36,1060.18,862.71 cm-1;HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C21H30N3O5+{[M+H]+}404.2192,found 404.2185。

在化合物2的制備過程中，根據文獻[11-12]方法，使用二碳酸二叔丁酯對N,N′-二甲基丙二胺進行單保護反應。此步驟中，加料的順序和速度非常重要。為避免雙保護的副產物生成，將二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶解溶液置于滴液漏斗中，控制滴加速度，緩慢滴至N,N′-二甲基丙二胺的甲醇溶液中。此外，還探索了N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比分別為2/1和3/1的條件下，化合物2的收率變化。結果表明，當N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為2/1時，化合物2的收率52%，而當摩爾比為3/1時，收率74%。因此確定N,N′-二甲基丙二胺與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為3/1。

根據還原胺化反應[13]，將2與3進行制備得到4。反應過程中2的氨基先與3的醛基反應生成亞胺，再被還原劑還原得到叔胺，因此中間體亞胺的生成時間較長。還原劑選用三乙酰氧基硼氫化鈉[14]，是因為化合物3的結構中有醛基，而三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑對亞胺具有高度的選擇性，在反應的體系中不會把醛基還原成羥基而導致影響收率。而此反應體系中的溶劑選用1,2-二氯乙烷[15],是因為文獻[16]證實1,2-二氯乙烷對醛類、胺類、還原劑有較好的溶解性。另外，探索了化合物3與三乙酰氧基硼氫化鈉在不同摩爾比分別為1/1，1/1.4，1/1.8，1/2的條件下，化合物4收率的變化情況(表1)。結果表明,n(3)/n(三乙酰氧基硼氫化鈉)為1/2時,收率最高(79%)。此外，采用分批加入的方法可避免三乙酰氧基硼氫化鈉長時間與氧氣接觸導致的變質。

表1 不同的摩爾比中化合物4收率的變化情況Table 1 Changes in the yield of compound 4 in different molar ratios

本課題組之前報道過，用催化劑四(三苯基磷)鈀在微波輔助下，經Suzuki反應合成類似化合物的路線[17]。在非微波條件下[18-19]，使用四(三苯基磷)鈀催化Suzuki反應[20-21],反應時間較長且收率較低。如果采用1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀作催化劑進行Suzuki反應，在非微波條件下，反應時間也較短，收率較高。

合成化合物5a～5e的過程中,采用1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀為催化劑，無水碳酸鉀為堿，反應時間為8 h，比較了兩種溶劑體系{V1[V(甲苯)/V(乙醇)/V(水)=2/1/1)]與V2[(V(四氫呋喃)/V(水)=1/1]為溶劑}對化合物5a～5e收率的影響(表2)。由表2可知，溶劑為V1時，化合物5a～5e的收率普遍偏高，溶劑為V2時，化合物5a～5e的收率較低。

表2 不同溶劑中化合物5a～5e收率的比較Table 2 Comparison of compound yields of 5a～5e in different solvents

以N,N′-二甲基丙二胺為原料進行單Boc保護反應制得N,N′-二甲基-N-叔丁氧羰基丙二胺；再與5-溴糠醛在三乙酰氧基硼氫化鈉的作用下發生還原胺化得到中間體N,N′-二甲基-N-叔丁氧羰基-(5-溴呋喃-2-基-甲基)-丙二胺；此化合物在新型催化劑1,1′-二叔丁基膦基二茂鐵二氯化鈀的作用下與一系列苯硼酸發生Suzuki反應，合成了目標化合物5a～5e。