過渡金屬催化的不對稱芳基-芳基偶聯反應：軸手性聯芳基化合物的合成研究進展

劉慧慧,杜思思,梁娛婧,周 倩,王 露,吳 韋,張安安*

(1.東北石油大學 研究生院，黑龍江 大慶 163000；2.商丘師范學院 化學化工學院，河南 商丘 476000)

軸手性聯芳類結構是天然產物中常見的結構單元，這些天然產物及其異構體大多具有良好的生理活性(A,Chart 1)[1-3]。在不對稱合成領域，軸手性的聯芳類化合物是一類重要的手性配體或催化劑，具有優秀的活性和選擇性，其催化的不對稱反應已經應用于藥物的工業生產，成為不對稱合成中的明星分子(B,C,Chart 1)[4-6]。

軸手性聯芳基化合物重要的應用引起了化學工作者對其不對稱合成方法研究的極大興趣。Hayashi小組[7]報道的鎳催化不對稱 Kumada-Tamao-Corriu偶聯反應拉開了過渡金屬催化芳基-芳基不對稱偶聯合成軸手性聯芳類化合物的帷幕。30多年來，合成化學家們在反應體系的開發、催化劑的設計方面進行持續地研究，取得了重要進展，發展諸如過渡金屬催化的芳基-芳基的不對稱偶聯、芳香環的構建、中心手性向軸手性的傳遞、聯芳基化合物的去對稱化、不對稱碳氫活化、環狀化合物的開環-偶聯等多種合成方法。作為較早發展的策略，過渡金屬催化的芳基-芳基的不對稱偶聯具有通用性好、原子經濟性高、官能團兼容性強等優點。本文按過渡金屬催化劑分類介紹芳基金屬和芳基親電試劑的交叉偶聯反應(包括Negishi偶聯、Suzuki偶聯)、富電子芳基化合物的氧化偶聯反應在軸手性聯芳類化合物合成中的研究進展(Chart 2)。

Chart 3

Chart 1

Chart 2

1 鎳催化的不對稱芳基-芳基偶聯反應

1988年，Hayashi與Ito小組[7]采用具有面手性和中心手性的二茂鐵單膦配體L1、L2率先實現鎳催化2-烷基-1-萘溴化鎂與1-溴萘衍生物的不對稱交叉偶聯反應，產物2,2′-二甲基-1,1′-聯萘的ee值可達95%。而不帶中心手性的配體L3只能給出相應的外消旋產物(Scheme 1)，說明中心手性和面手性的協同效應及烷氧基的輔助配位作用對反應的選擇性起至關重要的作用。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

2002年，Hayashi小組[8]又利用Ni(cod)2/(S)-L4催化體系實現了芳基格氏試劑與二萘并噻吩的開環交叉偶聯反應，2′-芳基-2-硫醇聯萘產物ee值高達95%。反應的機理如下：首先，二萘并噻吩底物與零價鎳的絡合物發生氧化加成生成六元的二價鎳雜環A1，A1與格氏試劑的轉金屬化反應生成中間體A2，后者發生還原消除生成最終產物3，同時完成催化劑的再生(Scheme 2)。

2010年，林國強與徐明華課題組[9]實現2-溴-3-烷氧基芳醛衍生物的不對稱Ullmann偶聯。反應以聯萘骨架的手性亞膦酰胺(S)-L5為配體、NiCl2(PPh3)2為催化劑，收獲了中等收率與ee值。偶聯產物(R)-4a經五步反應即可得到天然產物(+)-異五味子素(5,Scheme 3)。

2 銅催化的不對稱芳基-芳基氧化偶聯反應

Wynberg[10],Brussee[11-12],Yamamoto[13-14]和Kocovsk等[15-16]開創了苯酚、萘酚的不對稱氧化偶聯，發現化學計量的手性胺/銅(Ⅱ)配合物能催化官能團化手性BINOLs的合成。Nakajima將氯化亞銅與L-脯氨酸衍生的二胺L6用于2-羥基-4-甲酸芐酯萘的催化不對稱氧化偶聯[17](a,Scheme 4)，Kozlowski發展的順式-1,5-二氮十氫化萘配體(S,S)-L7具有更高的對映選擇性，ee值高達94%(b,Scheme 4)[18-19]。該催化體系實現了(+)-Phleichrome、(+)-Calphostin D[20]、Cercosporin[21]、Hypocrellin A[22]、(S)-Bisoranjidiol[23]等天然產物的合成。Gao課題組[24]嘗試大環雙銅(II)配合物Cu-L8催化2-萘酚的不對稱氧化偶聯，反應條件溫和、產率和對映選擇性好(c,Scheme 4)。

3 釩催化的不對稱芳基-芳基氧化偶聯反應

2001年，Chen小組和Uang小組[25-26]分別由手性氨基酸與水楊醛衍生物合成了席夫堿三齒配體，與VOSO4反應可以高產率的生成手性單核氧釩(IV)配合物V-L9、V-L10，它們在反應中能給出中等的對映選擇性(Scheme 5)。Gong課題組[27]發現具有軸手性和中心手性的聯萘酚骨架的雙核氧釩配合物V-L11能夠給出高達98%的ee值。Sasai小組[28]將V-L11中的兩個金屬中心之間的氧橋(V—O—V鍵)打開，得到具有兩個相同金屬催化中心的雙核氧釩(IV)配合物V-L12。相較于單核氧釩配合物，雙核氧釩配合物V-L12能使2-萘酚衍生物7的不對稱偶聯速度提高30倍、條件更溫和，底物范圍更廣；值得一提的是，空氣可以代替氧氣作為反應的氧化劑(Scheme 5)。

Scheme 7

Gong和Luo[29]進一步發展了聯芳類雙核氧釩(V)配合物(V-L13,V-L14,Scheme 5)。在空氣氛圍下，5 mol%的V-L13能順利催化2-萘酚的不對稱氧化偶聯，ee值高達97%。有意思的是，在非手性聯苯酚和手性氨基酸組成的催化劑V-L14中，氨基酸的中心手性能夠有效的傳遞到聯苯酚的軸手性，催化2-萘酚衍生物8的不對稱氧化偶聯反應，以定量的產率和高達98%的ee值生成一系列手性聯萘酚衍生物。

偶然的發現使Sasai小組[30]以VOCl3為原料高效地合成了五價釩催化劑V-L15、V-L16，V-L17。雙核催化劑V-L15與V-L16在萘酚的氧化偶聯中能給出優秀的對映選擇性；而單核催化劑V-L17的催化活性和選擇性都不理想。以上結果再次證實了雙核催化劑的協同作用(Scheme 6)。

Scheme 9

Scheme 8

2014年，Sasai[31]將雙核氧釩配合物V-L15、V-L16、單核氧釩配合物V-L17成功用于聯稠環二酚的對映選擇性合成，但偶聯產物10a的產率明顯較低(Chart 3)。通過稠環酚原料的交叉偶聯實驗和前期相關機理研究，作者認為菲-3-醇9a的中間體穩定性過高，是導致其轉化率低的原因。

2017年，Takizawa和Oh[32]小組在2-萘酚衍生物11的不對稱偶聯反應中，發現單核氧釩V-L18催化生成產物(R)-12，而以雙核氧釩V-L15為催化劑時，生成構型相反的產物(S)-12(Scheme 7)。另外，由于協同效應雙核催化劑V-L15對映選擇性和反應活性都優于單核催化劑V-L18。以4-取代-2-萘酚的氧化偶聯為模型，探討了這兩種氧釩催化劑的作用機理。通過不同氧化電位的4-取代-2-萘酚的交叉偶聯實驗，發現雙核氧釩V-L15的催化過程既不符合自由基-自由基，也不符合自由基-陰離子偶聯機制，而最可能是V-L15的兩個釩中心與兩分子4-取代-2-萘酚配位后發生分子內偶聯。

較2-萘酚類底物而言，2-苯酚類底物較難氧化，反應位點復雜，區域選擇性更難控制。2017年，Kozlowski課題組[33]首次將單核氧釩配合物V-L19與路易斯酸或LiCl結合實現2-苯酚類、2-羥基-咔唑類底物的不對稱氧化偶聯(Scheme 8)。LiCl或路易斯酸在2-苯酚類底物的不對稱氧化偶聯中起關鍵作用，實驗和DFT計算結果表明，反應中形成了氧釩2-苯酚類的二聚體，LiCl或路易斯酸的加入加速了這一過程[34]。

由于反應位點多，間苯二酚類化合物的區域選擇性和對映選擇性氧化偶聯反應存在很大的挑戰。2018年，Sasai和Takizawa小組[35]對其之前開發的雙核氧釩V-L15中聯萘骨架的6,6’-位進行溴化。新雙核氧釩配合物V-L20在間二苯酚類化合物13的不對稱氧化偶聯中，區域選擇性好、產率高、對映選擇性高達98%，進一步豐富苯酚類化合物的不對稱氧化偶聯反應(Scheme 9)。

鐵催化酚類氧化偶聯反應是制備復雜雙芳基酚類骨架的有效方法。2009年，Katsuki和Egami首次在不使用添加劑的情況下，實現鐵配合物[Fe(salan)]2催化的2-萘酚衍生物的不對稱氧化偶聯反應(Scheme 10)。動力學研究顯示單體[Fe(salan)]可能參與反應，并通過[Fe(Salan)](3-溴-2-萘酚)單晶結構驗證。最終確定[Fe(Salan)](3-取代-2-萘酚)中間體和氧氣參與了鐵催化不對稱氧化交叉偶聯的決速步驟，符合自由基-陰離子機制[36-37]。

周永貴和李玉學課題組[38]以三氯化鐵為氧化劑實現手性芳基亞砜的立體選擇性氧化偶聯，合成了軸手性雙亞砜聯苯配體14，de值高達90%以上(Scheme 11)。配體14在銠催化芳基硼酸與環己烯-2-酮的1,4-不對稱加成中對映選擇性高達99%，亦可轉化為相應的硫醚配體15。

2016年，Pappo課題組[39]將手性磷酸鐵配合物Fe-L21引入到2-萘酚、2-萘酚衍生物16的不對稱氧化(交叉)偶聯中，產率中等至良好，ee值高達92%(Scheme 12)。動力學研究符合Katski[37]提出的自由基-陰離子偶聯機制，但tBuOOtBu與手性磷酸鐵的配位并不慢，因此催化過程由tBuOOtBu與Fe-L21配位中間體D開始，然后過氧鍵裂解，2-萘酚與Fe-L21中一分子磷酸發生配位交換，生成鐵(IV)中間體E，親電的單電子轉移(SET)萘氧自由基中間體E′與另一分子親核的2-萘酚發生自由基-陰離子偶聯生成G，再與手性磷酸配體交換釋放軸手性聯萘酚產物，而G和H之間的SET過程會導致產物的光學純度降低(Scheme 13)。

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

2018年，Pappo小組[40]發展了三氯化鐵催化3-芳基-2-萘酚與手性萘胺19的立體選擇性氧化交叉偶聯，得到光學純氧化偶聯產物(Sa,S)-NOBINS。手性輔助可通過鈀催化的氫化反應脫去，得到光學純的相應產物(Sa)-20。交叉偶聯產物在催化體系中存在非對映異構體相互轉化現象，導致光學純度降低；而當手性軸間位為大位阻官能團時，不容易出現此類異構現象(Scheme 14)。

5 鈀催化的不對稱Suzuki偶聯反應

5.1 鈀催化的對映選擇性Suzuki偶聯

2000年，Buchwald課題組[41]使用單膦配體(S)-L22用于實現鈀催化的不對稱Suzuki偶聯，ee值高達92%(a,b,Scheme 15)。DFT計算與實驗研究表明，鹵代烴磷酸酯或酰胺上的氧與鈀配位作用有利于高對映選擇性的提高[42]。之后，Qiu課題組[43]報道了高效的手性碳橋聯的聯芳單膦配體L23誘導的3-溴-4-取代吡啶與2-,4-取代-1-萘硼酸的不對稱Suzuki偶聯(c,Scheme 15)，對映選擇性良好、底物范圍更廣。

Tang課題組[44]開發出構象良好的苯并五元氧膦膦中心手性配體L24～L26，在鈀催化芳基硼酸與鄰甲酰代芳基溴的不對稱Suzuki偶聯中具有優異的反應活性，尤其是與鄰甲酰苯并噁唑啉酮芳基溴偶聯時，ee值高達96%(a,Scheme 16)。經證實還原消除過程中1-萘硼酸的萘環與鄰甲酰苯并噁唑啉酮溴萘的甲酰苯并噁唑啉酮存在π-π次級作用。此外，配體L24也可實現鄰磷?；蓟迮c芳基硼酸的不對稱Suzuki偶聯，ee值大于80%(b,Scheme 16)。

Scheme 15

Scheme 16

Suginome課題組[45-46]致力于新型手性螺旋聚合物膦配體(P)-(R)-PQXphos的開發，相繼實現了芳基硼酸與鄰磷酰基鹵化萘、鄰甲?；u化萘的不對稱Suzuki偶聯，對映選擇性良好(Scheme 17)。聚合物配體L27～L29的螺手性不僅受手性末端官能團和手性側鏈共同影響而且與溶劑密切相關：在1,1,2-三氯乙烷中其螺手性發生翻轉，偶聯產物的優勢構型也隨之反轉。

Scheme 18

Scheme 17

2019年，Qiu小組[47]將手性亞磺酰胺配體Ming-Phos用于鈀催化鄰磷酰基溴萘與芳基硼酸的不對稱Suzuki偶聯。利用PdCl2和(R,Ss)-L30原位形成的催化劑，成功催化22種軸手性?；苌锏暮铣桑琫e值高達98%。

該催化體系非常適合富電子基芳基硼酸，克級反應效果良好(Scheme 18)。

Qiu小組[48]發展了鄰磷?；遢痢?-硝基-1-(三氟甲磺酸酯)萘與2-甲醛苯硼酸衍生物的不對稱suzuki偶聯，ee值為86%～97%，產物可以方便地衍生為其他軸手性化合物(Scheme 19)。

2018年，Gu課題組[49]以Pd(TFA)2/降冰片烯(NBE*)/L32/K2CO3為催化體系，完成了1-碘萘衍生物、烷(芳)甲酸-1-氯甲酯、2-甲醛苯硼酸衍生物三組分底物的不對稱Suzuki偶聯，對映選擇性高達96%(a,Scheme 20)。作者認為反應歷程可能是：Pd(0)與1-碘萘氧化加成生成萘基鈀中間體J，NBE*插入C—Pd鍵(碳鈀化)得中間體K，與親電試劑二次氧化加成得中間體L，還原消除得C—Pd中間體M，NBE*離去生成2-取代-1-萘基鈀N，最后與2-甲醛苯硼酸發生經典的不對稱Suzuki偶聯(b,Scheme 20)。

Tang小組嘗試鄰氧代芳基溴與芳基硼酸的不對稱Suzuki偶聯。R49為大極性的BOP基團時，配體L24′/L33/L34表現出優異的反應活性和對映選擇性(a,Scheme 21)，經證實還原消除過程中高度極化的OBOP基團與芳基硼酸的芳基部分存在極性-π作用。配體L34對鄰磷酸二乙酯溴萘與2-甲醛苯硼酸偶聯也有95%的產率和96%的ee值，L33還成功地用于軸手性天然產物Michellamine B、Korupensamines A、Korupensamines B的合成[50]。

此后，Fandrick課題組將膦中心手性配體(S)-BI-DIME用于HIV整合酶抑制劑O的高效合成[51](b,Scheme 21)。隨后，2-三氟甲磺酸酯(OTf)溴萘與芳基硼酸的不對稱Suzuki偶聯也被開發出來(c,Scheme 21)，菲、并四苯等稠環硼酸參與偶聯時產率和對映選擇性高達90%[52]。

Scheme 23

Scheme 22

Scheme 21

Scheme 19

Scheme 20

聯芳基化合物的2-,2′-位為H、CH3、Et、OCH3、OEt、OiPr、OBn、CHO、Ph等簡單基團時，由于較低的旋轉位阻其軸手性控制充滿挑戰，Zhang[53]和Reisman[54]等綜述了雙腙鈀、雙烯鈀、NHC卡賓鈀等各種鈀配合物以及手性膦配體參與的不對稱Suzuki偶聯與Negishi偶聯來構建這類軸手性雙芳基化合物。二茂鐵單膦配體PPFA[55]、雙腙鈀Pd-L36[56]及兩親樹脂接枝的手性單膦配體PS-PEG-L37[57]雖取得一些成效，但開發出一條對映選擇性好且底物普適性好的策略仍然是困難的(Chart 4)。

Chart 4

2018年，Senanayake和Kozlowski小組[58]嘗試不對稱Suzuki偶聯與Negishi交叉偶聯策略構建軸手性C2-對稱的2,2′-二取代-1,1′-聯萘化合物，取得了中等到良好的ee值(Scheme 22)。經DFT分析，Negishi交叉偶聯的還原消除步驟決定對映選擇性；而Suzuki偶聯的選擇性受氧化加成、轉金屬和還原消除三個步驟共同影響，其微妙的相互作用可能是Suzuki偶聯較類似的Negishi偶聯對修飾底物耐受性低的原因。

2019年，Shi課題組[59]開發了大位阻富電子的NHC卡賓鈀催化劑[Pd(L40)(η3-cin)Cl]，在高效高對映選擇性合成官能團化雙芳基、異二芳，三聯萘等化合物上取得了階段性成果(Scheme 23)。該催化體系的底物范圍非常廣泛，具有反應活性和對映選擇性優異、催化劑負載低(1 mol%)、條件溫和等優勢。

Scheme 24

Scheme 25

5.2 鈀催化的非對映選擇Suzuki偶聯

2003年，Colobert課題組[60]首次開發了β-甲氧基對甲苯亞砜手性輔助的芳基鹵化物33與鄰取代芳基硼酸(酯)的不對稱Suzuki偶聯，de值高達98%(a,Scheme 24)。研究表明，硫手性基團在立體控制中必不可少，而手性碳中心對立體控制的貢獻更大。之后，手性底物34也被用于與鄰取代芳基硼酸(酯)的不對稱Suzuki偶聯[61](b,Scheme 24)。

2015年，Yang課題組[62]嘗試潛手性底物35與鄰取代芳基硼酸的不對稱Suzuki偶聯，偶聯產物36a在克級反應中能得到中等收率和90%的de值，可以進一步衍生成其他含膦化合物(Scheme 25)。

綜述了鎳、銅、釩、鐵，鈀等過渡金屬催化的不對稱Negishi偶聯、氧化偶聯、Suzuki偶聯等經典直接偶聯方法構建軸手性芳基-芳基化合物。不對稱氧化偶聯在各種聯芳酚類化合物的構建中得到廣泛應用；而鈀催化的不對稱Suzuki偶聯反應底物適用性廣、穩定性高、催化活性高，適用于各種軸手性、面手性、中心手性膦配體，其中構象良好的苯并五元氧膦膦中心手性配體顯示出優異的反應活性和對映選擇性，有些已成功用于天然產物和藥物開發。除了膦配體外，手性NHC卡賓等也可作為鈀催化劑的配體，其具有更大空間易于優化鈀活性物種的手性環境，在不對稱Suzuki偶聯中有較大前景。然而，目前所用催化劑相對昂貴，廉價金屬催化的不對稱偶聯構建軸手性芳基-芳基化合物值得期待。鈀催化的不對稱Suzuki偶聯已合成一系列軸手性聯芳基化合物，但2,2′-位具有小官能團的手性聯芳化合物仍存在挑戰。因此，尋找更高效、穩定且經濟環保的配體或其他催化體系催化這類反應具有深遠意義，同時極具挑戰性。另外，近年來興起的惰性化學鍵的活化反應(碳碳鍵的活化、碳氫鍵的活化、碳氮鍵的活化)、串聯反應等策略在軸手性合成中的應用也將發揮更為重要的作用。