中性粒細胞-淋巴細胞比值、血小板-淋巴細胞比值對預測晚期非小細胞肺癌患者化療療效及預后的意義

肺癌是我國常見的惡性腫瘤，絕大多數是非小細胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）[1]。肺癌因起病隱匿，大部分患者確診時已為晚期，失去手術治療的機會。即使是早期肺癌，患者接受根治性手術治療后仍有40%復發的可能性[2]。雖然目前針對肺癌治療藥物及方法眾多，但肺癌患者5年生存率不及20%[3]。所以加強對肺癌預后影響因素的研究，對于制定個體化系統性治療方案，改善患者生存有積極的影響。機體的系統性炎癥反應參與了腫瘤的發生、發展[4]。中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、血小板-淋巴細胞比值（platelet lymphocyte ratio，PLR）可反映機體的炎癥水平。多項研究表明，NLR和PLR在多個實體瘤中與患者預后有關，如胃癌[5]、結直腸癌[6]、NSCLC[7]等。并且有研究報道，術前檢測NLR、PLR水平，對早期NSCLC患者術后復發有一定預測作用[8]。但NLR、PLR及其動態變化對晚期NSCLC患者化療療效及預后的預測價值的報道較少。本研究回顧性分析94例晚期NSCLC患者基線時、化療2周期后外周血NLR、PLR水平，評估NLR、PLR及其動態變化對晚期NSCLC患者化療療效及預后的預測價值及意義。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析空軍特色醫學中心2012年1月—2016年12月間腫瘤科收治的94例NSCLC患者。納入標準：①所有患者均經細胞學或組織病理學診斷為不可手術切除的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC，未接受過放療化療，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）均為陰性。②體力狀況評分（PS）0～2分。③所有患者治療方案：以鉑類為基礎的聯合化療，化療前均進行常規體格檢查，必須包括血常規、肝腎功能及相關影像學檢查以備評估療效等，每化療2周期復查1次，評估療效。④臨床及隨訪資料完整。排除標準：①治療開始前1個月有感染史；②合并自身免疫性疾病者；③有血液系統疾病者；④化療引起嚴重骨髓抑制者（Ⅱ度以上骨髓抑制）；⑤治療開始前2周內攝入非甾體抗炎藥物或類固醇藥物者；⑥合并2種及以上惡性腫瘤者；⑦缺乏完整的我中心檢驗科血常規結果、未進行定期療效評估者。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 療效評價及隨訪 本研究近期療效評估遵循實體瘤療效評價標準1.1版[9]，近期療效評估包括：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）；遠期療效包括總生存期（overall survival，OS）。OS定義為從疾病確診到因任何原因死亡的時間或隨訪截止時間，所有患者出院后采用門診或電話的方式進行隨訪，隨訪截止2019年4月20日。

1.3 資料收集 本研究所涉及的患者的臨床病理資料包括：病理類型、吸煙狀況、分期、基線時及化療2周期后中性粒細胞計數、淋巴細胞計數及血小板計數，計算NLR、PLR的值，計算方法如下：NLR=外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞計數、PLR=外周血血小板計數/淋巴細胞計數。NLR、PLR高低界定標準參照文獻取該組數據中位數[8，10]，其中NLR中位數為3.88，PLR中位數為185.7。

1.4 觀察指標 本研究觀察的指標包括：①基線時、2周期化療后患者的NLR、PLR水平，分別記錄為NLR0、PLR0、NLR2、PLR2；②2周期化療療效（CR、PR、SD、PD）；③患者的OS。

1.5 統計學處理 應用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以±s表示；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。若出現理論頻數＜5時，采用Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用COX回歸研究臨床病理因素對晚期NSCLC患者預后的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 94例中男74例，女20例；年齡40～84歲，中位年齡59歲，其中年齡≥59歲患者44例，年齡＜59歲患者50例；ⅢB期患者30例，Ⅳ期患者64例；34例鱗癌患者，60例腺癌患者；2周期化療后療效評估未出現CR患者，PR患者50例；SD患者28例，PD患者16例。

2.2 NLR、PLR及其動態變化與各臨床病理之間的關系 94例晚期NSCLC患者，NLR0在0.95～16.70之間，中位數為3.88；PLR0在77.73～650.00之間，中位數為185.70。經統計學分析顯示，NLR0、PLR0患者病理類型相關（P＜0.05），另外NLR0還與患者年齡相關（P＜0.05）（表1）。低NLR0低NLR2組的晚期NSCLC患者化療后療效評估達到PR+SD的比例為93.3%（28/30），僅6.7%患者療效評估為PD（2/30）；高NLR0低NLR2組的患者化療后療效評估PR+SD的比例達100%；但高NLR0高NLR2組和低NLR0高NLR2組患者化療后PD的比例分別為23.5%（8/34）和42.8%（6/14）（表2）。經分析，低NLR0低NLR2組和高NLR0低NLR2組的近期化療療效明顯優于高NLR0高NLR2組和低NLR0高NLR2組（P=0.000），PLR動態變化與化療療效的關系與NLR動態變化相似（P=0.000）（表2）。

表1 晚期NSCLC患者基線時NLR和PLR與患者臨床病理特征的關系（例）

表2 NLR、PLR 動態變化與2周期化療療效的關系（例）

2.3 生存分析 隨訪截止，94例晚期NSCLC患者88例死亡，6例存活，中位生存期為15個月。Kaplan-Meier單因素生存分析表明：患者分期、2周期化療后療效評估情況、NLR0、NLR2、NLR的動態變化影響晚期NSCLC患者的預后（P＜0.05），且ⅢB期、2周期化療后療效評估為PR及SD、NLR0低、NLR2低、化療前后NLR動態變化為低NLR0低NLR2及高NLR0低NLR2的晚期NSCLC患者中位生存期明顯優于Ⅳ期、2周期化療后療效評估為PD、NLR0高、NLR2高、化療前后NLR動態變化為低NLR0高NLR2和高NLR0高NLR2者（表3）。

表3 影響晚期NSCLC患者生存的單因素分析

2.4 COX多因素回歸分析 通過篩選，患者分期、2周期化療療效、NLR0、NLR2及化療后NLR的動態變化五個因素與患者預后相關。為排除各因素間相互影響，并分析影響晚期NSCLC患者預后的獨立因素，進一步行COX多因素分析。COX多因素分析結果顯示，NLR0、分期、化療2周期后療效評估、及NLR動態變化水平是晚期NSCLC患者的獨立預后因素（表4）。

表4 影響晚期NSCLC患者預后的COX多因素分析

3 討論

目前，基于TNM分期預測NSCLC患者的預后已不能滿足臨床需求，因為晚期NSCLC患者個體間生存期差別懸殊。臨床亟需尋找更多的預測NSCLC患者預后的指標，篩選出易復發轉移、預后差的NSCLC患者，盡早給予臨床干預，以期能夠提高患者的總生存期。眾所周知，腫瘤患者體內的免疫微環境是非常復雜的，機體的炎癥反應對腫瘤的發生發展有重要意義[10]，腫瘤細胞所處的免疫微環境中有大量的炎性細胞浸潤，包括中性粒細胞、淋巴細胞、血小板、自然殺傷細胞等。這些炎性細胞對腫瘤的發生發展作用不一，淋巴細胞作為細胞免疫的主要行使者，在腫瘤患者體內發揮著主要的抗腫瘤免疫效應[11]；中性粒細胞作為主要的炎性細胞，可分泌血管內皮生長因子，這對腫瘤血管的生成有促進作用，同時中性粒細胞可抑制活化的T淋巴細胞，又進一步減弱了機體抗腫瘤免疫反應；血小板可產生血小板源性內皮生長因子及轉化生長因子-β，這些因子有助于腫瘤細胞的生長，循環血液中的血小板可與循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）形成聚合物，使得CTCs實現免疫逃逸，最終導致腫瘤的轉移[12]。本研究所涉及的NLR、PLR可反映機體的炎癥狀態[13]，其反映了機體促進腫瘤生長轉移因素與殺傷抑制腫瘤因素之間的平衡，中性粒細胞及血小板升高、淋巴細胞降低可使得NLR、PLR升高，機體促腫瘤因素增多，患者預后不佳。

本研究發現，化療前后NLR均低的患者預后最佳；基線時NLR高，經過化療后NLR降低的NSCLC患者預后與前者預后相似。但化療前后NLR均處于高水平或化療后NLR升高的NSCLC患者預后較差。化療前后NLR處于低水平或經過化療后NLR降低的NSCLC患者化療療效優于化療前后NLR均處于高水平或化療后NLR升高的患者，PLR的動態變化對化療療效的預測與NLR的動態變化相似，故化療前后NLR、PLR的動態變化與化療療效相關，NLR的動態變化對預測晚期NSCLC患者的預后有一定價值。

腫瘤發生發展過程中伴隨中性粒細胞的增加和淋巴細胞的減少，并且認為NLR可能與腫瘤患者預后有關[14]。Berardi等[15]的研究表明晚期NSCLC患者接受一線化療，低NLR組患者預后好，但該研究未排除驅動基因的影響。而本研究在入組患者時就已剔除驅動基因陽性的患者，從而排除驅動基因的影響。近期一項關于NLR、PLR預測晚期NSCLC化療療效的研究結果表明基線時高NLR組患者預后差，化療后PLR無顯著變化[16]，這些結果與本研究一致；但上述研究還認為化療導致NLR上升，而本研究顯示化療后NLR呈下降趨勢，分析結果差異的原因一：2個研究選取的NLR、PLR截點不同；原因二：化療影響機體炎癥反應，NLR、PLR動態變化對化療療效預測價值更大。正如Chua等[17]的一項關于晚期結直腸癌患者化療的研究發現，治療前后NLR水平下降組患者的無進展生存期顯著高于NLR持續高組的患者，進一步說明NLR動態變化較基線時NLR能更好預測化療療效。Zhang等[18]一項Meta分析表明高NLR及PLR的腸癌患者的OS明顯縮短，本研究顯示高NLR組晚期NSCLC患者預后差，而PLR對預后預測價值不大，分析原因可能因瘤種不同，血小板相關炎性指標反映預后的意義不同。另外，也有關于EGFR突變的晚期NSCLC患者接受靶向治療，發現高NLR組患者靶向治療療效不佳、預后差[19]。關于NLR、PLR預測免疫檢查點抑制劑療效的研究也有很多，Diem等[20]關于NLR、PLR預測NSCLC患者接受免疫治療療效的研究認為高NLR組、高PLR組患者接受Nivolumab治療應答較差，并且高NLR高PLR的NSCLC患者表現出更短的生存期。Pavan等[21]關于NLR、PLR預測NSCLC患者接受免疫治療后發生免疫相關不良反應的研究認為，高NLR組及高PLR組患者接受免疫免疫檢查點抑制劑治療后更易發生免疫相關毒性反應。所以NLR、PLR及其動態變化無論在預測化療、靶向治療及免疫治療療效、免疫治療相關毒性反應或NSCLC患者預后方面均有一定價值。

NLR、PLR在一定程度上可反映免疫微環境的炎癥變化，其預測療效及預后的機制尚不清楚。當前眾多相關臨床研究中最突出的問題是NLR、PLR高低的截值無統一標準，未來需大樣本前瞻性臨床研究進行更深入探索。本研究不足之處有樣本量偏小、未考慮各化療藥物對患者生存期的影響。下一步繼續收集病例，擴大樣本量，細化化療方案，并擴展至驅動基因陽性的患者，探索NLR、PLR預測驅動基因陽性NSCLC患者接受靶向治療療效的可行性。NLR、PLR檢測簡便、無創、廉價、患者依從性高，是篩選高危NSCLC患者的潛在標記物，有進一步探索研究的價值，值得在臨床上推廣。