高齡老年非瓣膜性房顫患者應用新型口服抗凝藥物的情況分析

隨著世界人口老齡化加劇，老年人隨著年齡增長竇房結逐漸纖維化，竇房結功能退行性減退，房顫的發病人數在明顯增加，年齡是導致心房纖顫發生的獨立危險因素，房顫的發病率呈逐年上升趨勢，房顫已成為高齡人群最重要的發生腦卒中的危險因素。房顫導致的缺血性卒中，在病死率、殘疾率、復發率和疾病負擔方面遠超過其他非心源性卒中。房顫是一種常見的心律失常，使患者心房失去了有效的收縮和舒張，心臟泵血功能惡化，房室結對快速心房激動的遞減傳導，引起心室極不規則，因此心室率紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫病人的主要病理特點[1]。國外數據顯示，60～70歲人群的房顫患病率為3.7%～4.2%，80歲及以上高齡人群房顫患病率高達10%～17%[2]。國內臨床發現高齡老年患者，在≥80歲的人群中高達7.5%[3]。臨床上心房顫動尤其伴有長RR間期的房顫患者血栓幾率增加，房顫導致腦卒中病死率增加。所以有效預防血栓形成，特別是預防腦卒中的發生，是目前迫切解決的問題。由于心力衰竭、高血壓病、年齡、糖尿病等各種慢性疾病作為潛在危險因素的影響，這就加大了監測抗凝的強度與出血風險評估的難度[4]。筆者討論高齡老年非瓣膜性房顫患者應用新型抗凝藥物在臨床的重要性，探討傳統抗凝藥物如華法林和新型口服藥物對房顫患者治療的療效和綜合評價。

1 高齡老年房顫患者在抗凝治療中的獲益

老年房顫患者的治療原則轉復、控制心室率、抗凝治療3種方法。①轉復：房顫轉復困難且抗心律藥不良反應大，老年人肝腎功能下降，盡量減少藥物的攝入來減少不良事件的發生。房顫轉復及維持竇性心律困難，并且影響因素較多，對此不多加討論。②控制心室率：持續性房顫患者選擇適當控制心室率和預防血栓栓塞，預后與經復律后維持竇性心律者并無顯著差別，尤其適用于高齡老年房顫患者[3]。③抗凝治療：老年房顫患者具有更高的卒中風險及致死率和致殘率，未抗凝患者再發房顫相關的缺血性卒中及短暫性腦缺血發作的風險很高，高齡患者更為顯著[2，5-7]。永久性的房顫患者需要長期服用藥物，藥物種類的選擇成為預防血栓與出血的關鍵因素。房顫患者的栓塞發生率較高，對于非瓣膜病房顫患者，CHADS2-VASc評分≥2的患者發生血栓栓塞危險性較高，如無禁忌證需抗凝治療?？鼓委熓鼓冈瓡r間國際標準化比值（INR）維持在2.0～3.0能安全而有效預防腦卒中發生，但高齡老年房顫患者抗凝治療強度凝血酶原時間國際標準化比值INR維持在1.5～2.5更安全些，故老年房顫患者早期積極的抗凝治療十分重要[8]。盡管高齡老年房顫患者抗凝出血風險更高，但無論CHADS2-VASc評分1～2分還是＞3分，接受抗凝治療的無事件生存率均高于未抗凝治療者，在治療效果上更有優勢。

2 高齡老年慢性房顫患者抗凝治療現狀及風險

在非瓣膜性房顫患者每年發生缺血性卒中的風險是非房顫患者的2～7倍[9]。有效預防血栓形成，預防腦卒中的發生，無論從患者還是醫師角度都是受益的。慢性房顫合并高齡、高血壓、心臟增大、心功能低下、糖尿病、有腦卒中史等高危因素患者應長期應用華法林預防栓塞并發癥，但是在臨床上長期應用華法林也存在許多問題。華法林的抗凝血治療窗窄，劑量個體差異大難以掌握，發生作用比較遲緩，需要定時監測INR，患者極不方便，出血發生率高，其藥理作用容易受多因素影響如藥物、食物。因此，患者口服華法林的耐受性、依從性差。盡管有明確的用藥指南，大量患者并沒有應用或沒有正確應用華法林，并且存在出血傾向等抗凝血禁忌證的患者則無法獲益。但華法林不良反應是有出血的風險，且需要監測。近年來隨著臨床藥物不斷的升級與大量試驗的進行，新型口服抗凝藥（noval oral anticoagulants，NOAC）如阿哌沙班、達比加群酯等藥物成為房顫患者的福音。NOAC使用無需監測凝血指標，可以盡量減少出血事件的發生。對于預防房顫血栓栓塞上香豆素類抗凝劑華法林因治療窗較窄、起效慢，個體差異較大，食物及藥物相互作用影響多，劑量調整依賴實驗室檢測等問題，在臨床應用上受到較大限制[10]，相關研究顯示，我國房顫患者口服抗凝藥物治療的人數僅有11.2%[11]，而歐洲國家使用華法林進行治療的比例為63.9%，使用抗血小板進行治療的比例則為27.1%。因而盡管目前研究表明抗凝治療獲益在老年人群中更為明顯，但老年房顫患者同時也面臨著更高的抗凝出血風險，因此在抗凝治療中，需要更加充分的權衡卒中與出血風險，謹慎選擇合理抗凝治療方案。

3 傳統抗凝藥物在高齡老年房顫患者中的應用情況

臨床使用中，傳統抗凝藥物主要為肝素和香豆素類抗凝劑。肝素包括普通肝素、低分子肝素等；香豆素類包括雙香豆素和華法林等。雙香豆素目前臨床應用較少，經典的口服抗凝藥物為華法林。華法林為維生素K拮抗藥，是通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的羧化而達到抗凝目的。臨床研究顯示，華法林平均治療達標時間約為57%，然而該指標需≥70%才能達到有效抗凝治療的效果華法林可使房顫患者發生卒中的相對風險降低62%，病死率降低25%[12]。

因為老年患者藥物代謝速度減慢，血漿半衰期延長，腎小球濾過率減少，可使藥物在體內蓄積，增強藥物效力。并且隨著年齡增高，肝腎功能減弱，凝血因子合成減少，維生素K吸收障礙，因此使用抗凝血藥物存在自發性出血風險[13]。因此，抗凝藥物華法林使用中，會出現游離華法林血藥濃度升高，出血風險增加的情況，從而限制了華法林在老年房顫患者中的使用情況。

華法林的抗凝血治療窗窄，劑量個體差異大難以掌握，發生作用比較遲緩，需要定時監測INR，患者極不方便，出血發生率高，其藥理作用容易受多因素影響如藥物、食物。因此，患者口服華法林的耐受性、依從性差。盡管有明確的用藥指南，大量患者并沒有應用或沒有正確應用華法林，并且存在出血傾向等抗凝血禁忌證的患者則無法獲益。

4 新型口服抗凝藥在高齡老年房顫患者中的應用情況及前景

目前新型抗凝藥物，可阻斷凝血瀑布中某一項關鍵環節，從而達到抗凝療效，新型抗凝藥物在治療過程中不需要常規檢測凝血功能，大出血與華法林相仿，便于患者長期服用[14]。除此之外，華法林因為它的臨床應用局限性，給這種新型藥物的研究提供了肥沃的土壤。亦有多項研究報道了立伐沙班與華法令應用于房顫患者腦卒中的療效[15-16]。

臨床中常用的新型抗凝藥物包括直接凝血酶抑制劑，如達比加群酯；直接凝血酶Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班和依托沙班等。達比加群酯在胃腸道吸收后轉化為具有抗凝活性的達比加群，達比加群與凝血酶結合，通過阻斷凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，從而發揮抗凝效果。達比加群酯口服后，可迅速被胃腸道吸收，血漿濃度峰值在2 h內達到，半衰期為12～14 h，腎功能不全半衰期可延長，80%由腎臟代謝。不經過肝細胞P450代謝，藥物相互作用少。與華法林相比，達比加群酯具有血漿濃度穩定，較少的藥物-食物相互作用，并且無需監測INR，對于老年人和腎功能損害，只需調整劑量，出血風險相對較低。

對于高齡老年患者，藥物代謝速度和藥物分布發生變化，如藥物代謝速度減慢，血漿半衰期延長，腎小球濾過率降低，均會影響新型口服抗凝藥物在老年患者體內的變化。如：達比加群酯80%經過腎臟清除，利伐沙班為33%，阿派沙班為27%，依度沙班為50%，給藥時需密切監測老年腎功能情況調整用藥劑量。ESC推薦：當肌酐清除率（Ccr）為30 ml/min≤Ccr＜50 ml/min時，達比加群酯劑量為110 mg bid，當肌酐清除率Ccr＜30 ml/min 時禁用達比加群酯，年齡≥80 歲的患者使用達比加群酯劑量為110 mg bid；美國FDA推薦：當Ccr＜30 ml/min時，達比加群酯劑量為75 mg bid。非瓣膜病房顫患者利伐沙班常規計量為20 mg qd，當15 ml/min≤Ccr＜50 ml/min 時，減量為15 mg qd。阿派沙班用于非瓣膜病房顫患者的常規計量為5 mg bid，當年齡≥80 歲，體質量≤60 kg、Ccr≥133 μmol/L中2項使用計量調整為2.5 mg bid[17]。

針對高齡老年房顫患者理想的抗凝藥物應有便利、快速的給藥方式，同時治療窗寬，高效、不良反應低，藥/食相互作用少，可用于肝腎功能異常患者，無需常規監測和頻繁的劑量調整，有可利用的拮抗藥，因此近十年來，國內外陸續上市了數種NOACs，具有無需監測，治療窗寬，安全性高等特點，逐漸代替華法林的抗凝地位。薈萃分析表明，新型口服抗凝藥物利伐沙班與華法林相比，可使房顫病人發生卒中及系統性栓塞危險下降12%[18]。但新型抗凝藥物普遍價格較貴，患者經濟負擔較重，影響患者治療效果。也有研究顯示，新型抗凝藥在老年非瓣膜病房顫患者中的應用總體安全有效，但是遠期療效和長期安全性還需要進一步評價。

綜上所述，在臨床上高齡房顫患者是腦卒中的高危人群，使用抗凝藥物治療前應對血栓和出血風險進行充分評估，把INR控制在1.6～2.6的藥物抗凝劑量應該是相對安全、有效的。根據專家治療共識對CHADS2評分≥2分NVAF患者血栓栓塞一級預防試驗薈萃分析表明，抗凝治療使缺血性腦卒中的相對危險度降低64%[19]。在現有的資料當中對NOAC的療效是給予肯定的態度。相關的研究表明，對房顫患者采用有效的抗凝治療，可以降低血栓栓塞并發癥的發生率[20]；而對于已經發生過血栓栓塞并發癥的房顫患者來說，抗凝治療對其意義更為重大。患者盡管華法林有很多臨床應用限制，但是對于經濟條件相對不發達地區，相對于價格昂貴的新型口服抗凝藥物，華法林更有患者依從性，如果進行嚴格的實驗室監測，它可能成為最理想的房顫患者預防血栓的藥物。當然不排除NOAC未來未必不能成為最好的選擇。NOAC在臨床上的應用還有待進一步的研究。