單眼屈光參差性弱視黃斑區及視盤周圍神經纖維層厚度的Meta分析

吳楊楊，羅 紅，李 艽

0引言

弱視是一種較為常見的眼病，是指在視覺發育期內，由于單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正及形覺剝奪引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應年齡視力，或雙眼視力相差2行及以上[1]。弱視的發病率高，我國弱視的患病率約為1%～3%[2]。弱視的發病機制復雜，具體的發病原因也尚未明確。光學相干斷層成像術(optical coherence tomography，OCT)是現今較為新型的影像診斷技術，其可清晰地分辨出視網膜的各層結構、黃斑及視盤周圍神經纖維層厚度(retinal nerve fiber thickness，RNFL)，且測量值不受眼軸長短及屈光度的影響[3]。然而，采用OCT測量弱視人群黃斑部或RNFL厚度的研究存在爭議，部分研究認為單眼弱視患者弱視眼黃斑中心凹增厚，RNFL厚度變薄[4-6]；另有研究認為單眼弱視者雙眼黃斑區厚度及RNFL厚度并無明顯差異[7-8]，而目前尚無單眼屈光參差性弱視患者弱視眼黃斑區及RNFL厚度與對側非弱視眼差異的系統評價。因此，本文對近年來采用OCT測量單眼屈光參差性弱視患者黃斑區及RNFL厚度的研究進行Meta分析，進一步明確單眼屈光參差性弱視患者是否存在雙眼黃斑及視網膜結構的差異，這有助于闡釋弱視發病的外周機制，也為指導弱視的診斷及治療提供更多依據。

1資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索由2名研究者統一檢索策略后分別獨立對1995-01-01/2019-12-08的相關文獻進行檢索。檢索數據庫包括 PubMed、EMBASE、Medline、CBM、CNKI、VIP、萬方數據庫。檢索英文詞包括“amblyopia or amblyopi*”、“anisometropic”、“OCT”、“optical coherence tomography”；中文詞包括“弱視”“屈光參差”“光學相干斷層掃描”及與其相關的所有中、英文文獻。

1.1.2納入標準(1)研究對象均為單眼屈光參差性弱視的青少年兒童，弱視眼為病例組，對側非弱視眼為對照組；(2)采用OCT進行黃斑區和/或視盤周圍RNFL厚度的測量；(3)明確OCT類型為時域OCT(time-domain OCT，TD-OCT)或頻域OCT(spectral-domain OCT，SD-OCT)；(4)明確黃斑分區及視盤周圍測量范圍；(5)測量值至少包括弱視眼與對側非弱視眼黃斑中心小凹、黃斑中心凹1mm直徑的中央區、1～3mm的內環區、3～6mm的外環區、RNFL厚度平均值及分區厚度(均數±標準差)之一的研究。

1.1.3排除標準(1)研究對象為非單眼屈光參差性弱視的青少年兒童，或眼部有其他器質性病變的患者；(2)采用OCT類型描述不清；(3)黃斑分區及視盤周圍測量范圍不明確者；(4)發表語種為中、英文以外的文獻。

1.2方法由2名研究者分別對文獻進行初篩，首先，刪除重復文獻，再閱讀文題和摘要，以排除不包括單眼屈光參差性弱視的研究。初步篩選出的文獻用自制表格進行數據提取，提取內容包括第一作者、發表時間、題目、例數、年齡、弱視類型、屈光狀態、OCT類型、是否有弱視治療史、測量值[雙眼黃斑中心小凹、黃斑中心凹1mm直徑的中央區(A1)、1～3mm的內環區(A2～A5)、3～6mm的外環區(A6～A9)、視盤周圍RNFL厚度平均值及分區厚度]，其中A1～A9為根據糖尿病視網膜病變早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)定義的黃斑分區法進行分區[9]。

統計學分析：采用RevMan 5.3軟件對輸入的數據進行Meta分析。統計學異質性分析采用χ2檢驗，若納入文獻的異質性無統計學意義(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型進行效應值的合并；反之，則采用隨機效應模型進行效應值的合并。黃斑區及視盤周圍RNFL各區厚度均為連續變量，故采用加權均數表示效應量，P<0.05為差異有統計學意義。選擇 OCT類型、弱視類型(遠視性屈光參差性、近視性屈光參差性、其他類型)作為亞組分析，用以追蹤臨床異質性的來源，采用Stata 15.0軟件的Begger和Egger檢驗評估發表偏倚。

2結果

2.1文獻基本情況本研究共檢出文獻163篇，剔除重復文獻49篇，閱讀文題和摘要初步篩選文獻41篇，進一步閱讀全文及追蹤參考文獻，最終納入14篇文獻[4-5，10-21]，篩選流程見圖1，對納入的14篇文獻進行數據提取，見表1。所有研究對象均為單眼屈光參差性弱視的青少年兒童，其中11篇文獻[4-5，10-13，15-16，18-20]對納入的研究對象進一步明確了遠視性、近視性屈光參差性弱視類型，2篇文獻[17，21]未對屈光參差性弱視類型進一步分類，1篇文獻[14]包括單眼遠視性屈光參差性弱視和斜視性弱視，本研究僅納入單眼遠視性屈光參差性弱視患者的研究數據進行分析。

圖1 文獻篩選流程圖。

表1 納入文獻的基本情況

2.2文獻質量評價本研究納入的14篇文獻均為臨床隨機對照試驗，采用美國衛生保健質量和研究機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的11項評價條目對納入文獻進行質量評價。納入的研究對象均為無其他眼部器質性疾病的單眼屈光參差性弱視患者，病例組與對照組的納入標準和排除標準明確；14篇文獻[4-5，10-21]均明確了檢查方法及質量控制；10篇文獻[4-5，10-13，16-18，20]數據收集完整；6篇文獻[4，10，12，17，19，21]納入對象為首發病例；2篇文獻[17-18]有病例隨訪；納入研究均未解釋對排除數據的處理。納入文獻均滿足5～9條評價項目，對不足5條評價項目的研究[11]進行敏感性分析，RNFL厚度各分區研究結論穩定。

2.3 TD-OCT測量黃斑區及RNFL各分區厚度結果采用TD-OCT測量黃斑區及RNFL各分區厚度的文獻共7篇[10-16]，其中同時報道黃斑中心小凹及各分區厚度的文獻共3篇[10，12-13]；報道RNFL平均厚度的文獻共4篇[11，14-16]，其中僅1篇文獻[11]報道了RNFL上方、下方、鼻側及顳側分區厚度。

黃斑部A1區厚度測量結果無異質性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示弱視眼黃斑部A1區厚度大于對側眼[MD=6.68，95%CI(2.87，10.50)，P=0.0006，圖2]；其余黃斑部各分區厚度測量結果存在異質性(P≤0.10，I2>50%)，由于各研究均為采用TD-OCT對單眼屈光參差性弱視患者黃斑部各分區厚度進行測量，具有臨床同質性，因而導致異質性的原因不清，故選擇隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示弱視眼黃斑中心小凹厚度大于對側眼[MD=13.47，95%CI(5.12，21.81)，P=0.002，圖3]，余黃斑部各分區厚度弱視眼較對側眼薄，但差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖2 3篇文獻采用TD-OCT檢測弱視眼和對側眼黃斑部A1區厚度比較的Meta分析結果。

圖3 3篇文獻采用TD-OCT檢測弱視眼和對側眼黃斑中心小凹厚度比較的Meta分析結果。

RNFL平均厚度測量結果存在異質性(P≤0.10，I2>50%)，選用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示弱視眼RNFL平均厚度大于對側眼(P>0.05，圖4)。因僅1篇文獻[11]報道了RNFL分區厚度，無法進行加權分析，該研究發現單眼屈光參差性弱視患者弱視眼RNFL各分區厚度較對側眼厚，其中鼻側方比較弱視眼(89.96±17.71μm)較對側眼(85.61±16.77μm)厚，差異有統計學意義(P=0.01)，余各分區比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖4 4篇文獻采用TD-OCT檢測弱視眼和對側眼視盤周圍RNFL平均厚度比較的Meta分析結果。

2.4 SD-OCT測量黃斑區及RNFL各分區厚度結果采用SD-OCT測量黃斑區及RNFL各分區厚度的文獻共7篇[4-5，17-21]，其中報道黃斑中心小凹厚度的文獻1篇[18]，報道黃斑中心凹各分區厚度的文獻共4篇[4-5，17-18]；報道RNFL平均厚度的文獻共4篇[18-19，20-21]，其中2篇文獻[18，21]報道了RNFL鼻側、鼻上、鼻下、顳側、顳上、顳下分區厚度。

由于僅1篇文獻[18]報道了黃斑中心小凹厚度，無法進行加權分析，該研究發現單眼遠視性屈光參差性弱視患者黃斑中心小凹厚度(255.79±15.41μm)較對側眼(252.81±15.16μm)厚(P<0.001)。黃斑部A4、A7、A9區厚度測量結果無異質性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型分析進行效應量的合并，其余黃斑部各分區厚度測量結果存在異質性(P≤0.10，I2>50%)，由于各研究均為采用SD-OCT對單眼屈光參差性弱視患者黃斑部各分區厚度進行測量，具有臨床同質性，因而導致異質性的原因不明，故選用隨機效應模型進行效應量的合并，結果顯示弱視眼黃斑中心凹各分區厚度大于對側眼，除A1、A8區外，余各分區厚度比較差異均具有統計學意義[A1：MD=4.55，95%CI(-2.05，11.14)，P=0.18，圖5；A2：MD=9.85，95%CI(2.88，16.82)，P=0.006；A3：MD=6.40，95%CI(1.69，11.12)，P=0.008；A4：MD=3.07，95%CI(0.84，5.31)，P=0.007；A5：MD=10.11，95%CI(5.74，14.48)，P<0.0001；A6：MD=9.33，95%CI(0.58，18.07)，P=0.04；A7：MD=4.16，95%CI(1.54，6.78)，P=0.002；A8：MD=2.93，95%CI(-2.28，8.13)，P=0.27；A9：MD=3.40，95%CI(0.87，5.93)，P=0.009]。

圖5 3篇文獻采用SD-OCT檢測弱視眼和對側眼黃斑部A1區厚度比較的Meta分析結果。

RNFL厚度檢測結果除顳側區存在異質性(P≤0.10，I2>50%)，選用隨機效應模型進行效應量的合并，其余分區檢測結果無異質性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行效應量的合并，結果顯示弱視眼RNFL各分區厚度較對側眼厚，且RNFL平均厚度、鼻側、鼻上及鼻下區比較差異有統計學意義[RNFL平均厚度：MD=4.62，95%CI(2.90，6.34)，P<0.00001，圖6；鼻側：MD=10.20，95%CI(6.18，14.22)，P<0.00001；鼻上：MD=7.17，95%CI(0.89，13.45)，P=0.03；鼻下：MD=17.80，95%CI(11.18，24.43)，P<0.00001]，余分區比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

圖6 4篇文獻采用SD-OCT檢測弱視眼和對側眼視盤周圍RNFL平均厚度比較的Meta分析結果。

2.5敏感性分析剔除質量較差的文獻[15]進行分析，采用TD-OCT測量視盤周圍RNFL平均厚度的比較差異有統計學意義[MD=4.75，95%CI(0.96，8.53)，P=0.01]；剔除質量較差的文獻[17]進行分析，采用SD-OCT測量黃斑部A1～A9區厚度，除A7～A9區厚度的比較結果不同外，其余結果與未剔除前一致(表2)。

表2 采用SD-OCT測量黃斑部A1～A9區的敏感性分析結果

2.6亞組分析對納入的14篇文獻[4-5，10-21]進行亞組分析，采用TD-OCT測量的7篇文獻[10-16]中，1篇文獻[13]納入患者為單眼近視性屈光參差性弱視，1篇文獻[14]納入患者為遠視性和斜視性屈光參差性弱視，本研究僅納入單眼遠視性屈光參差性弱視患者的研究數據進行合并量研究，共計5篇文獻[10-12，15-16]，研究對象均為單眼遠視性屈光參差性弱視；采用SD-OCT測量的7篇文獻[4-5，17-21]中，3篇文獻[18-20]納入患者明確診斷為單眼遠視性屈光參差性弱視，其余文獻未按屈光狀態明確分型，且納入文獻中有的僅測量了黃斑部或RNFL厚度，所納入的亞組樣本量小，故無法進行亞組分析。

2.7發表偏倚分別對TD-OCT、SD-OCT測量黃斑中心區域及RNFL平均厚度的文獻進行Begger和Egger檢驗，評估有無發表偏倚，并設置P<0.1為有統計學意義，即存在發表偏倚。結果顯示除采用SD-OCT檢測黃斑中心凹1mm直徑區域(A1)厚度的Egger檢驗P=0.017，提示可能存在一定的發表偏倚外，余均無統計學意義，提示不存在明顯的發表偏倚(表3)。

表3 采用TD-OCT和SD-OCT測量黃斑中心區域及RNFL平均厚度的發表偏倚

3討論

弱視常發生于視網膜、大腦皮層發育的關鍵期[22]。胎兒出生后，倘若受到外界的不良刺激，如屈光參差、斜視、形覺剝奪及屈光不正等，影響黃斑及視網膜的正常發育，將導致視覺系統出現發育異常而出現弱視，而前三種弱視常常為單眼性弱視。Elflein等[23]對15 010名35～74歲的弱視患者進行隊列研究，結果表明，約50%的弱視是由屈光不正引起的。Maisie等[24]從5個臨床研究中心對3～5歲的學齡前兒童進行研究，結果表明，嚴重的屈光異常是單眼弱視的危險因素。因此，對單眼屈光參差性弱視的患兒進行研究顯得更有意義。

本研究通過Meta分析，采用OCT技術從黃斑部及RNFL厚度改變的組織學角度為弱視發病的外周機制提供佐證。由于不同年齡、不同測量儀器可能導致結果的差異，為了減少臨床異質性，本研究盡量選擇年齡集中的青少年兒童患者，排除成人患者，將兩類OCT(TD-OCT、SD-OCT)測量單眼屈光參差性弱視的青少年兒童患者的黃斑區及RNFL厚度的結果分別進行討論。采用TD-OCT及SD-OCT測量黃斑部結果提示，兩種OCT測量弱視眼黃斑中心小凹、A1區厚度較對側非弱視眼厚，提示弱視會引起黃斑部厚度的增加，且主要引起黃斑中央凹1mm區域內厚度增加，導致中心視力下降。這與鮑先議等[10]研究結果基本一致。采用TD-OCT測量黃斑部A2～A9區厚度提示弱視眼黃斑內環區、外環區厚度較對側非弱視眼薄，這與Pang等[13]研究結果一致，但本研究合并統計量差異無統計學意義。而采用SD-OCT測量黃斑部對應分區提示弱視眼黃斑內環區、外環區厚度較對側眼厚，除A8區外，其余均具有統計學意義，本研究通過剔除質量較差的文獻[17]進行敏感性分析，A8區比較亦具有統計學意義，這與陳嘉錫等[18]研究結果基本一致。以往已有研究證明，弱視可能伴有視網膜色素上皮層(RPE)的改變，SD-OCT可測出光感細胞外節/視網膜色素上皮層(OS/RPE)在內的全層視網膜厚度，而TD-OCT測量的是不包括OS/RPE層的視網膜神經上皮層厚度，因此SD-OCT測量結果可能更有利于佐證弱視可能引起的視網膜結構異常，測量結果提示單眼屈光參差性弱視眼黃斑部各分區均有不同程度的增厚，而且這種差異在黃斑區分布不均衡，引起這種不均衡的原因可能與黃斑部視網膜各層厚度相關，進一步對該區各層更精細的分層研究顯得更有意義。采用TD-OCT及SD-OCT測量視盤周圍RNFL厚度，兩種OCT測量弱視眼RNFL平均厚度均較對側非弱視眼厚，這與金婷[25]研究結果一致，與Miki等[8]研究結果不一致，分析原因在于不同年齡、不同屈光度及不同種族患者測量結果可能存在差異。采用TD-OCT測量視盤周圍RNFL厚度的研究發現，弱視眼RNFL平均厚度及各分區厚度較對側眼厚，僅鼻側方比較差異有統計學意義。而采用SD-OCT測量RNFL厚度的結果提示，弱視眼RNFL平均厚度、鼻側、鼻上及鼻下區厚度較對側眼厚，且差異有統計學意義，余分區比較差異均無統計學意義，分析其原因可能與眼軸、不同屈光度及患者本身雙眼RNFL厚度呈不對稱分布有關[26]。

本研究納入文獻的研究對象均為單眼屈光參差性弱視患者，同質性較好，其中按遠視性、近視性、散光性單眼屈光參差性弱視進行亞組分析的文獻量有限，樣本量較小，因而無法進一步對黃斑區及RNFL厚度各分區差異的進行亞組分析。研究發現，青少年兒童RNFL厚度與眼軸和屈光度呈負相關[27]。李翊等[28]對屈光不正兒童后極部視網膜厚度及RNFL厚度進行研究發現，屈光力與后極部視網膜及RNFL厚度呈正相關，即屈光力向遠視變化時，RNFL厚度增加。而楊赪雯[29]認為單純遠視性屈光參差患者雙眼黃斑厚度差異并不明顯。本研究納入文獻多數研究對象為單眼遠視性屈光參差性弱視，在一定程度上規避了屈光度對黃斑厚度的影響，但究竟單眼屈光參差性弱視患者雙眼視網膜厚度差異由弱視本身決定還是有眼軸及屈光因素的參與，還需要更大樣本量的合理分組分析。除了弱視可能引起黃斑結構改變，年齡和種族可能也是影響視網膜厚度的因素，本研究盡可能選擇了年齡較集中的青少年兒童作為研究對象，避免了因年齡跨度較大影響測量結果，且El-Dairi等[30]發現只有黑種人黃斑中心凹厚度與年齡相關，而本研究納入的患者均為黃種人和白種人，提示本Meta分析在一定程度上減少了不同研究間年齡、種族對合并統計量的影響。

本研究對納入對象雙眼黃斑區及RNFL厚度的差異進行Meta分析，雖避免了個體差異對視網膜厚度的影響，但仍存在一定的局限性。Bruce等[31]認為單眼弱視患者雖表現為單眼視覺的異常，但可能雙眼黃斑均受累，弱視患者雙眼黃斑厚度可能均不同于正常人。同時關注單眼屈光參差性弱視患者弱視眼與對側眼、弱視眼與非弱視正常人群眼、對側眼與非弱視正常人群眼視網膜結構差異的比較可能更有利于佐證弱視存在的視網膜結構異常。我們通過多次文獻篩選發現，能夠同時進行后兩類的研究十分稀少，因此，本研究僅對單眼屈光參差性弱視患者雙眼黃斑區及RNFL各分區厚度進行Meta分析，以期為弱視發病的外周機制提供更多有利依據。近年來，有學者對單眼弱視患者的脈絡膜厚度進行了分析，結果表明弱視的發生可能與脈絡膜厚度有關[32]。也有學者對OCT視網膜斷層圖像反射帶與實際視網膜各層的對應關系存在一定分歧[33]，本研究納入文獻的研究者對OCT測量結果代表的視網膜層次認識是一致的，但進一步明確OCT圖像與實際視網膜的對應關系以及對黃斑中心區進行分層厚度研究可能更有利于探討弱視患者黃斑區組織學結構的改變。此外，發表偏倚、不同類型的OCT儀器型號差異可能也會影響合并效應量，兩類OCT研究分別可納入分析的文獻均較少，因此，本Meta分析仍需更多高質量的研究來進一步佐證。

綜上所述，本研究結果表明，單眼屈光參差性弱視患者黃斑區及視盤周圍RNFL厚度高于對側非弱視眼，且弱視主要引起黃斑中心凹1mm區域內厚度增加，而其他各分區比較尚存在一定差異。采用OCT測量并比較單眼屈光參差性弱視患者雙眼及正常眼的黃斑部、視盤周圍RNFL各分區厚度，以及更細微的分層厚度比較的研究仍較為欠缺，需綜合考慮同一類OCT型號的一致性，視網膜各分層厚度的進一步準確界定，同時將正常眼納入對照，重視患者的種族、年齡、屈光度等因素的影響。盡可能納入同質性較好的大樣本、多中心的對照試驗進行分析，為探討黃斑部及RNFL如何參與弱視的形成提供更多依據。