早期糖尿病眼底黃斑區形態及視功能改變的臨床研究

史 強，董曉敏，張 明，程育宏，裴 澄

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最為常見和嚴重的并發癥之一，已經成為全球性四大主要致盲原因之一，預計到2030年全球約有3億DR患者[1-2]。長期以來，人們認為DR的主要病理改變為微血管損害，臨床上對于糖尿病患者(diabetic mellitus，DM)是否合并視網膜病變的診斷主要是通過眼底檢查、熒光眼底血管造影來確定。近年來，隨著對DR的深入研究，發現除了微血管損害外，DR還涉及神經組織的慢性退行性改變，并且是伴隨整個糖尿病病程，這提示視網膜神經損害發生在血管損害之前[3-4]。 目前，對糖尿病性視網膜神經損害研究不多，特別是針對早期DM的黃斑形態及視功能改變的臨床研究很少。因此，我們擬通過本次臨床研究對早期DM視網膜神經組織形態學及功能變化的研究，為DM臨床上早期發現視網膜病變尋找便捷有效的診斷方法提供理論依據。

1對象和方法

1.1對象前瞻性病例對照研究。選取2015-01/2017-01在我院住院的雙眼均未出現DR的2型DM患者59例(DR0組)與40例雙眼均為輕度非增殖性糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)患者(DR1組)及在我院體檢正常的志愿者40例(正常組)，每位被檢查者均取右眼納入研究。入選標準：(1)所有DM患者符合2010年WHO關于糖尿病的診斷標準，并除外全身其他基礎疾病，如高血壓、代謝性疾病等。 (2)DR采用2014年《我國糖尿病視網膜病變診療指南》的診斷標準[5]。DR0組：滿足DM診斷條件而眼底無DR的病變特征；DR1組：滿足DM診斷條件而眼底符合DRⅠ期的患者；正常組：為同期在我院體檢科檢查人群，年齡、性別與觀察組匹配，全身無糖尿病、高血壓等可以引起眼部并發癥的疾病，眼部無白內障、青光眼、視網膜血管性、視神經性疾病且無同樣疾病的病史。三組受檢者間年齡、性別組成、BCVA、眼壓比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》, 研究方案經西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有受檢者均簽署知情同意書。

表1 三組受檢者一般資料比較

1.2方法三組受檢者均檢查BCVA、驗光、散瞳下間接檢眼鏡檢查眼底、眼底血管造影、黃斑區OCT、黃斑視野、對比敏感度。

1.2.1黃斑區中央視網膜厚度檢查使用頻域OCT進行黃斑視網膜神經纖維掃描，記錄黃斑9個分區的視網膜神經上皮層的平均厚度，快速掃描模式對黃斑部進行檢查，記錄黃斑區中心凹厚度(foveal thickness，FT)、黃斑中心凹體積(foveal volume，FV)、黃斑中心區視神經纖維層厚度(retinal nerve fiber layer， RNFL)、 旁中心區RNFL、周邊區RNFL。檢查均由同一位醫師在同一個暗室環境下進行，被檢眼處于自然瞳孔狀態。

1.2.2平均視敏度檢查使用自動視野檢查儀視野計：選擇中央10～2全閾值程序，檢測策略為SITA標準程序。采用生理盲點自動監視和微型攝像監視相結合，檢查范圍為中心視野10度共16個閾值檢測點；視野結果中固視丟失率、假陽性率及假陰性率均小于15%，認為結果可靠；選擇視野結果中的2個參數：平均光敏感度(MS)和平均偏差(MD)；在中心注視點增加一個刺激點即為Fovea，測量黃斑中心凹光敏感度(foveal sensitivity)。檢查時，所有被檢者為最佳視力矯正狀態，按標準程序行10～2黃斑視野定量檢測，所有被檢者均由同一技師按相同檢查程序進行。測量出黃斑中心旁16個位點的光閾值的平均視敏度。

1.2.3對比敏感度檢查使用對比敏感度儀測量BCVA下的對比敏感度，測試距離為2.5m，被檢者在暗室中適應10min左右進行對比敏感度檢測。所有被檢者的對比敏感度均由同一位醫師進行檢測。

2結果

2.1三組受檢者黃斑區OCT參數比較三組受檢者FT、黃斑中心區RNFL、周邊區RNFL平均厚度的差異無統計學意義(均P>0.05)，FV、旁中心區RNFL三組間差異有統計學意義(均P<0.05)。DR0組及DR1組的FV、旁中心區RNFL均薄于正常組；進一步LSD-t檢驗進行兩兩比較顯示，DR1組與正常組在FV及旁中心區RNFL的差異具有統計學意義(t=2.581，P=0.014；t=2.362,P=0.021)，見表2 。

表2 三組受檢者黃斑區OCT參數比較

2.2三組受檢者不同象限的神經纖維層厚度比較三組受檢者的黃斑旁中心區RNFL上方、鼻側、下方RNFL差異有統計學意義(均P<0.05)，顳側RNFL三組間比較差異無統計學意義(P=0.216)。使用LSD-t檢驗進行兩兩比較顯示，在黃斑旁中心區，DR1組在各象限的RNFL均小于DR0組及正常組，其中上方、鼻側、下方與正常組比較差異均具有統計意義(P<0.05, 表3)。三組受檢者黃斑周邊區鼻側RNFL比較差異有統計學意義(P<0.05)，使用LSD-t檢驗進行兩兩比較顯示，DR1組與正常組比較差異具有統計學意義(t=2.973,P=0.004)，見表4 。

表3 三組受檢者黃斑旁中心區不同象限RNFL比較

表4 三組受檢者黃斑周邊區不同象限RNFL比較

2.3三組受檢者對比敏感度檢測結果三組受檢者在3、6、12、18c/d空間頻率的對比敏感度的差異均有統計學意義(均P<0.05)。 進一步用LSD-t檢驗進行兩兩比較顯示，DR0組與正常組相比，當空間頻率在3、6、12、18c/d時，對比敏感度值下降，差異均具有統計學意義(均P<0.05)；DR1組與正常對照組相比，當空間頻率在3、12、18c/d時，差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表5。

表5 三組受檢者對比敏感度檢測結果

2.4三組受檢者黃斑視野檢測結果三組受檢者的黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16的視敏度閾值比較差異有統計學意義(均P<0.001)。進一步用LSD-t檢驗進行兩兩比較顯示DR0組與正常組比較，黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16均較低，差異均具有統計學意義(均P<0.001)。DR1組與正常組比較，黃斑中心MS、MS1～4、MS5～16、MS1～16同樣均偏低，差異均具有統計學意義(均P<0.001)。DR1組同DR0組相比，除中心MS外的其余各項間差異均有統計學意義(均P<0.001)，見圖1，表6。

圖1 黃斑視野位點標記圖 圓心0位點指黃斑中心凹視野位點，1～16位點指間距為2°視野、以中心凹為中心的4×4等距點陣排列視野測量位點，1～4為靠近中心凹位點，5～16為遠離中心凹位點。

表6 三組受檢者黃斑視野MS檢測結果

3討論

DR作為糖尿病常見的眼部并發癥，重要的治療原則是早發現早治療，否則可嚴重損害視覺功能導致不可逆性盲，但常因早期缺乏癥狀而不易被發現，因此早期發現DR在臨床上有著非常重要的意義。既往的研究報道中早有指出，在糖尿病初發期即有視網膜神經節細胞及神經膠質細胞的變性[6]，Satue等[7]使用頻域OCT分析DR顯示，RNFL與DM病程及血糖控制狀態呈正相關。本研究中我們發現，無論是否已經出現DR，2型DM患者的黃斑中心區、旁中心區、周邊區RNFL平均厚度均較正常組變薄。Chen等[8]研究顯示未發生視網膜血管病變的DM中，FT及感光細胞層厚度均顯著減少；Vujosevic等[9]使用頻域OCT測量不同程度眼底病變的DM患者的RNFL時發現：無視網膜血管病變的DM患者黃斑區上方的RNFL顯著低于非糖尿病組。Hafner等[10]使用頻域OCT研究早期DM的FT、神經節細胞厚度及視盤周圍RNFL均呈現與非糖尿病對照組的差異，同時使用OCT血管造影檢查黃斑凹毛細血管密度較非糖尿病對照組存在明顯差異。國內學者沈沛陽等[11]采用頻域OCT觀察DM早期黃斑區視網膜結構的變化時發現，DM在DR出現前就已經發生黃斑區RNFL和神經節細胞和內叢狀層厚度變薄，以上研究均與本研究結果一致。因此檢測黃斑區RNFL或有助于早期發現糖尿病。遺憾的是本研究中DR0期雖然整個黃斑區RNFL均顯示較正常組降低，然而僅有DR1期部分區域的差異是有統計學意義的，這或許與取樣不是以人群為基礎及樣本量偏小有關，今后的研究中我們將繼續改善以上不足。

視覺對比敏感度測試是一種心理物理學檢查手段，其可以反應視網膜功能的情況。本研究中，我們發現DR0組即NDR情況下對比敏感度已出現全頻段下降。說明DM早期眼底無明顯改變時，對比敏感度已經發生改變，并隨著病變的進展，可出現各個空間頻率的下降，對比敏感度能反映視網膜功能微小變化，有助于早期診斷DR；這同國內一些研究觀點相近。Neriyanuri等[12]發現無眼底改變的DM遠距離及近距離對比敏感度均較正常人下降，Mc Anany等[13]通過研究40例NDR患者與20例非糖尿病對照者的字母視標對比敏感度有著顯著降低，何利東等[14]在針對亞臨床DR早期診斷中亦得到相似結論。

除了對比敏感度外，視野檢查的逐漸普及同樣為糖尿病眼部并發癥的盡早發現提供了一定基礎。在本研究中，DR0組DR1組均較正常組發生了MS的下降，DR1組較正常組MS進一步下降，以上差異均具有統計學意義。Sharanjeet等[15]研究32名健康受試者、30例無DR患者及30例患有輕度NPDR的黃斑視野視網膜敏感度下降1.45dB。陸宇杰等[16]曾使用微視野計測量70例無眼底改變的DM及20名正常人進行了黃斑20度視網膜平均光敏度，前者平均值較正常對照組低，且兩組差異有統計學意義。以上說明視網膜功能性要先于眼底形態學的改變，所以功能檢查比形態學檢查更加敏感，更有助于DM及早發現眼部并發癥。

所有結果均顯示在DR發生之前DM的視網膜形態及功能均已有異常變化，隨著病程發展亦隨之改變，在DR發生之前對于DM通過多種具有客觀、無創且敏感性較高的檢測手段，我們能夠及早且定量地發現視功能局部變化，全面了解視網膜的病變情況，為DR的早期診斷、隨訪、治療及預后提供重要的參考依據。