提高D-二聚體的臨界值對評估肺癌患者預(yù)后的價值

劉 勤， 陳 沖， 岳 超

（1. 天津市第五中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300450；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300060；3.天津市第五中心醫(yī)院輸血科，天津 300450）

腫瘤相關(guān)血栓嚴(yán)重影響腫瘤患者預(yù)后，靜脈血栓（venous thromboembolism，VTE）導(dǎo)致患者需進(jìn)行長時間抗凝治療，從而延誤抗腫瘤治療時機(jī)[1-2]。腫瘤患者出血風(fēng)險約12%，而存在VTE或進(jìn)行抗凝治療的腫瘤患者出血風(fēng)險可提高21%，抗凝治療會延誤或中斷化療，嚴(yán)重影響腫瘤患者生存質(zhì)量[3]。血栓形成可導(dǎo)致患者因非腫瘤本身原因死亡，降低患者生存率[4]。VTE的早期發(fā)現(xiàn)和及時抗凝治療對患者預(yù)后有重要意義[1-2]。

D-二聚體（D-dimer，DD）作為纖維蛋白是蛋白水解過程中產(chǎn)生的最小交聯(lián)蛋白，對臨床排除腫瘤相關(guān)血栓有重要意義[2]。胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌患者血漿中DD水平明顯升高[5-10]。有研究結(jié)果表明，許多實(shí)體瘤的預(yù)后與血漿DD含量密切相關(guān)[5-6，10-11]，患者DD水平可預(yù)測是否存在VTE。現(xiàn)階段臨床認(rèn)可的DD診斷存在VTE的臨界值是500 ng/mL，由于腫瘤本身生物特性，導(dǎo)致腫瘤患者機(jī)體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)異常，臨界值為500 ng/mL雖有很高敏感性，但特異性很差，不能滿足臨床需要[12]。提高腫瘤患者DD的臨界值對預(yù)測是否存在VTE有重要臨床意義。本研究團(tuán)隊(duì)前期通過回顧性分析711例可疑VTE腫瘤患者DD水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者DD的臨界值提高至981 ng/mL時，可明顯提高預(yù)測VTE的敏感性和特異性[13]。

腫瘤進(jìn)展與機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)，凝血系統(tǒng)通過纖溶酶原激活劑被激活，纖溶系統(tǒng)激活可促進(jìn)腫瘤生長和遷移，降低炎癥細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。纖溶系統(tǒng)激活會影響肺癌患者化療耐受[10]。DD作為纖溶酶調(diào)節(jié)交聯(lián)蛋白凝塊降解產(chǎn)物，于凝血系統(tǒng)激活后形成[11]。有研究結(jié)果表明，DD含量高低是評估許多惡性腫瘤，尤其是肺癌患者腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的重要指標(biāo)[5，8，11，14]。由于DD常規(guī)臨界值不能滿足臨床需求，本研究將DD的臨界值提高至981 ng/mL，回顧性分析DD與肺癌患者生存期的相關(guān)性，探討新的DD臨界值（981 ng/mL）作為評估肺癌患者預(yù)后的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取天津市第五中心醫(yī)院和天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2012年10月—2016年10月住院的153例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺癌患者（鱗癌38例、腺癌79例和小細(xì)胞肺癌36例），其中男108例、女45例，年齡28～78歲。非小細(xì)胞肺癌患者中Ⅰ+Ⅱ期18例、Ⅲ+Ⅳ期90例；小細(xì)胞肺癌患者中局限期23例、廣泛期22例。記錄隨訪患者治療后4年內(nèi)生存期（overall survival，OS）相關(guān)情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任一條件：體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＞35，肝功能異常（總膽紅素＞15 mg/L），腎功能異常（肌酐＞15 mg/L），正進(jìn)行肝素治療或服用任何預(yù)防性抗凝藥物。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)

肺癌患者臨床病理分期采用國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會制定的第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為首次住院手術(shù)前或化療前檢測結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragment，CYFRA21-1）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、DD。

1.4 方法

CEA采用MODULAR E170全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學(xué)發(fā)光法）測定，參考區(qū)間為0～5.0 μg/L。CYFRA21-1采用Cobas e602全自動化學(xué)發(fā)光儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑(電化學(xué)發(fā)光法）測定，參考區(qū)間為0～3.3 ng/mL。SCC采用Cobas e602全自動化學(xué)發(fā)光儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑(電化學(xué)發(fā)光法）測定，參考區(qū)間為0～1.5 ng/mL。LDH采用Cobas C701全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（速率法）測定，參考區(qū)間為100～245 IU/mL。DD檢測采用VIDAS儀器（法國生物梅里埃公司）及配套試劑（酶聯(lián)免疫法）測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。各組生存曲線的比較采用Kaplan-Meier法，計量數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，統(tǒng)計方法用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同DD臨界值臨床特征患者DD水平比較

當(dāng)DD的臨界值提高至981 ng/mL時，高齡組（≥65歲）與低齡組（＜65歲）DD水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；DD的臨界值為500 ng/mL和981 ng/mL時，不同性別、吸煙史、病理類型的肺癌患者DD水平無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

女性肺癌患者生存期明顯高于男性（P＜0.01），不同吸煙史、年齡、病理類型、CEA、CYFRA21-1、LDH患者生存期無明顯差異（P＞0.05）。不同DD的臨界值與肺癌患者生存期有關(guān)：當(dāng)臨界值為500 ng/mL時，不同DD分組肺癌患者生存期無明顯差異（P＞0.05）；而當(dāng)臨界值為981 ng/mL時，不同DD分組肺癌患者生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 以不同DD臨界值分組的肺癌患者生存期比較

當(dāng)DD的臨界值為500 ng/mL時，≤500 ng/mL組和＞500 ng/mL組患者生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而當(dāng)DD的臨界值提高至981 ng/mL時，＞981 ng/mL組生存期明顯低于≤981 ng/mL組（P＜0.05）。見圖1。

表1 不同臨床特征肺癌患者DD水平比較

表2 不同臨床特征的肺癌患者中位生存期比較

圖1 以不同DD臨界值分組的肺癌患者生存期比較

3 討論

腫瘤患者常伴有凝血和纖溶系統(tǒng)異常，而凝血和纖溶系統(tǒng)異常會加速腫瘤進(jìn)展，尤其是纖溶亢進(jìn)可溶解腫瘤基質(zhì)蛋白，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤、遷移。有研究結(jié)果表明，纖溶系統(tǒng)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，DD與非小細(xì)胞肺癌患者淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15-16]。腫瘤患者由于自身腫瘤細(xì)胞浸潤和機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞數(shù)量及功能異常，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及其他基質(zhì)細(xì)胞提供“免疫微環(huán)境”不同，導(dǎo)致腫瘤患者纖溶亢進(jìn)，纖維蛋白降解產(chǎn)物之一的DD含量升高[13]。本研究團(tuán)隊(duì)前期分析了711例腫瘤患者凝血和纖溶相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)腫瘤患者相關(guān)的指標(biāo)異于正常人群，以500 ng/mL作為腫瘤患者DD的臨界值可能無法滿足臨床需求，將DD的臨界值提高至981 ng/mL可有效預(yù)測腫瘤患者是否存在血栓，為臨床及時進(jìn)行干預(yù)治療提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[13]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，不同性別、病理類型、CEA、CYFRA21-1和LDH肺癌患者DD含量無明顯差異，而年齡是影響肺癌患者DD水平的重要因素[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，提高DD臨界值至981 ng/mL時，不同年齡組DD含量存在統(tǒng)計學(xué)差異，而以500 ng/mL作為臨界值時不能體現(xiàn)出年齡與DD的相關(guān)性，這與文獻(xiàn)報道是一致的[17]。

有研究證實(shí)，肺癌、胰腺癌患者常伴高凝狀態(tài)，同時纖溶亢進(jìn)[3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，血漿DD可作為非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，血漿中高水平的DD也是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的不良因素[5，15]。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以500 ng/mL作為DD的臨界值時，不同組別的肺癌患者生存期無明顯差異，這可能與500 ng/mL偏低，無法將肺癌患者不同纖溶狀態(tài)正確區(qū)分開有關(guān)。而將DD的臨界值提高至981 ng/mL時，＞981 ng/mL肺癌患者生存期明顯低于≤981 ng/mL肺癌患者，因此，將DD的臨界值提高至981 ng/mL可能是準(zhǔn)確評估肺癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。

總之，將肺癌患者DD的臨界值提高至981 ng/mL可明確其機(jī)體內(nèi)是否存在纖溶亢進(jìn)，高水平DD（＞981 ng/mL）是肺癌患者不良預(yù)后的重要指標(biāo)，故提高DD的臨界值可有效評估肺癌患者預(yù)后。