甲氨蝶呤致肝纖維化1例

張 明，任媛媛，周 利，張玉姣

（中日友好醫院 感染疾病科，北京 100029）

患者男性，61 歲，主因“發現肝酶升高2年，AFP 升高1 個月”入院。患者2年前門診查肝功能示肝酶升高，（數值不詳），無惡心、納差等不適，不規律使用保肝藥物（異甘草酸鎂注射液、甘草酸二胺腸溶膠囊），治療后可降至正常，但復查仍反復出現轉氨酶升高。1 個月前就診我科，查ALT 升高（52 IU/L），AFP 升高（74.75ng/ml），予雙環醇保肝治療。1d 前復查ALT 38IU/L，AFP 62.98ng/ml；腹部超聲示彌漫性肝損傷、脾大；肝臟彈性超聲：11.81KPa（F3～F4）。既往銀屑病40年，8年前出現關節癥狀后口服甲氨蝶呤10mg，每周2 次治療（累積劑量約4g）。否認其他基礎疾病及使用其他藥物；否認接觸化學等有毒物品；個人史、家族史無特殊。

入院查體：生命體征平穩，神志、精神正常，全身皮膚黏膜無黃染，散在皮損，未見肝掌、蜘蛛痣，心肺查體無異常，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝臟未觸及，左上腹肋緣下可觸及脾臟，無移動性濁音，四肢關節活動正常，雙下肢無浮腫。入院后檢驗結果回報：甲胎蛋白60.38ng/ml，血清CA-199 50.48U/ml，凝血：APTT 48s；血、尿、便常規，甲功、HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB、自免肝抗體譜、銅藍蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等未見異常。腹部增強CT：膽囊炎、脾大、胃底靜脈輕度曲張。心電圖、胸片未見異常。為進一步明確病因對患者行肝穿刺活檢。病理診斷：慢性甲氨蝶呤中毒、肝纖維化，符合甲氨蝶呤引起的肝損傷（Roenigk 分級）Ⅲb 級[1]（圖1、2，見彩插二）。結合患者的病史、查體、輔助檢查、病理，考慮患者為甲氨蝶呤引起的肝損傷，診斷明確。治療上予以停用甲氨蝶呤，并予保肝、降酶治療。患者轉氨酶正常、AFP 持續下降，病情好轉出院，門診隨診。

討論患者無長期大量飲酒史，入院后查病毒性肝炎指標、腹部影像學、腹部血管造影未見異常，同時自免肝抗體譜、銅藍蛋白、IgG4 亞類、血清鐵蛋白等也未見異常。患者無應用“土三七”病史，無血吸蟲病史，除外常見肝硬化原因。患者既往有長期應用甲氨蝶呤病史，累計使用劑量約4g。甲氨蝶呤多用于治療銀屑病、惡性腫瘤及風濕免疫性疾病，在皮膚科及風濕科應用廣泛。肝毒性仍然是甲氨蝶呤最嚴重的副作用之一，肝毒性來源于甲氨蝶呤肝微粒體毒性代謝產物，它誘導纖維化，最終導致肝硬化，還可導致原發性肝癌[2]。此病例也通過肝臟穿刺病理證實，肝臟病變符合慢性甲氨蝶呤中毒，同時發生肝纖維化。

國內學者很早就提示甲氨蝶呤有肝損傷副作用[3]，也有相關的病例報道，肝損傷較輕，未至肝纖維化[4]。國外動物實驗研究證實，甲氨蝶呤的單劑量給藥可顯著改變大鼠肝功能，并同時導致氧化還原狀態紊亂，提示凝血產物纖維蛋白的肝組織聚集可能在甲氨蝶呤誘發的肝損傷的發病機理中起關鍵作用[5]。但并非所有使用甲氨蝶呤的患者都會發生肝纖維化，肝纖維化發生與否與原發疾病、用藥劑量、用藥時間相關。合并非酒精性脂肪性肝病、病毒性乙型/丙型肝炎、大量飲酒、超重、胰島素抵抗的銀屑病患者更容易發生肝纖維化[6，7]。長期使用甲氨蝶呤，當總量＞4g時有20%～25%的患者可出現肝纖維化[8]。瞬時彈性成像（如Fibroscan），基于ALT、γ-GT、總膽紅素等血清學指標的Fibro Test 等無創檢測技術有助于評估甲氨蝶呤使用過程中的肝纖維化和肝脂變[9，10]。

臨床上長期使用甲氨蝶呤時，應監測患者肝功能和肝纖維化指標；當遇到不明原因肝纖維化時，不僅需要篩查常見的病毒性、酒精性、遺傳代謝性肝病，還應詳細詢問患者用藥史，必要時可行肝穿刺活檢明確診斷。

圖1 肝小葉失去正常結構，肝細胞及胞核大小不等，多數胞核及核仁明顯增大，少數肝細胞呈大泡性脂變，脂泡較小，間質內中度單個核細胞浸潤（HE×200）。

圖2 肝組織纖維化明顯，大部鄰近匯管區相連，纖維組織伸向周圍肝實質呈網格狀（網織+Masson×40）。