甲硝唑合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病1例探討并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙永龍，羅軍，任香蘭，許學(xué)杰，李宗琴(通訊作者)

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)；2.四川綿陽(yáng)四〇四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 綿陽(yáng))

1 資料

患者女，22歲，主因“右腹及右下肢麻木、排尿費(fèi)力3天”于2019年1月20日入院。患者于3天前出現(xiàn)右腹及右下肢麻木，下胸部束帶感，行走時(shí)感下肢僵硬，排尿費(fèi)力，無(wú)畏寒、發(fā)熱，癥狀持續(xù)無(wú)緩解，院外未診治。患者病前因拔“智齒”后口服甲硝唑片0.2g tid(0.6g/d)x10d，病前1天停藥。患者個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。查體：皮膚粘膜無(wú)皮疹，心肺腹(-)，神清，雙側(cè)瞳孔等大、形圓(直徑約2.5mm)，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)顏面部痛覺(jué)對(duì)稱(chēng)，鼻唇溝對(duì)稱(chēng)，伸舌居中，雙下肢肌張力偏高，四肢肌力V級(jí)，雙側(cè)腹壁反射減弱，T6以下痛觸覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)減退，肛門(mén)反射減退，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)病理征(+)，頸無(wú)抵抗。輔查：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、血沉、hs-CRP、免疫球蛋白、甲功、腫瘤標(biāo)記物全套未見(jiàn)異常，ANA抗體譜：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，梅毒抗體、HIV (-)，胸部CT未見(jiàn)異常，腹部、泌尿系及婦科彩超未見(jiàn)異常，脊髓MRI：T3-T7水平脊髓內(nèi)條片狀T1W1稍低、T2壓脂稍高信號(hào)影、邊緣模糊(圖①)，脊髓增強(qiáng)MRI：胸髓內(nèi)見(jiàn)條片及云絮狀輕度強(qiáng)化影，考慮脊髓炎(圖②)，頭顱MRI：腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯異常信號(hào)，腦脊液壓力：120mmH2O，腦脊液常規(guī)：無(wú)色、潘氏試驗(yàn)(-)、白細(xì)胞數(shù)：10×106/L，腦脊液生化：GLU：3.96mmol/L、CL：128mmol/L、PRO：348mg/L，腦脊液墨汁染色、抗酸染色、細(xì)菌涂片及培養(yǎng)均未見(jiàn)異常，同時(shí)送檢腦脊液和血清AQP4-IgG、MOG-IgG檢測(cè)，患者入院后第3天開(kāi)始逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木、痛溫覺(jué)減退，不能排尿，視物模糊，頭暈，惡心，嘔吐，右側(cè)周?chē)悦姘c，予甲潑尼松龍1g沖擊治療，患者癥狀未再進(jìn)展。患者ANA抗體譜：SS-A/R052、SS-A/R060(+)，風(fēng)濕免疫科會(huì)診建議隨訪。1周后腦脊液AQP4-IgG回示陽(yáng)性(1：1)，血清AQP4-IgG回示陽(yáng)性(1：320)，腦脊液與血清MOG-IgG(-)。最終診斷：AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD。患者甲潑尼松龍1g沖擊治療6天后癥狀緩解，院外口服激素治療，隨訪病情穩(wěn)定。

圖①脊髓MRI：T3-T7水平脊髓內(nèi)條片狀T1W1稍低、T2壓脂稍高信號(hào)影、邊緣模糊(≥3個(gè)椎體節(jié)段)。②脊髓增強(qiáng)MRI：胸髓內(nèi)見(jiàn)條片及云絮狀輕度強(qiáng)化影，考慮脊髓炎(箭頭所指為病灶)。

2 討論

甲硝唑，又稱(chēng)滅滴靈(Metronidazole)。Coxon A等[1]1976年報(bào)道2例甲硝唑神經(jīng)病變(Metronidazole neuropathy)來(lái)，甲硝唑?qū)е碌南嚓P(guān)神經(jīng)病變逐漸被臨床所認(rèn)識(shí)和關(guān)注。研究報(bào)道[2-5]：甲硝唑可致多種神經(jīng)病變，包括急性腦病、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、構(gòu)音障礙、精神狀態(tài)改變、周?chē)窠?jīng)病變、前庭毒性、視力損害、錐體外系、脊髓病變等表現(xiàn)，其中，以小腦功能障礙(75%)，精神狀態(tài)改變(33%)和癲癇(13%)最多見(jiàn)。但甲硝唑?qū)е律窠?jīng)病變的機(jī)制尚不清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)[2-5]：(1)腦細(xì)胞外空間甲硝唑濃度較高；(2)甲硝唑中間代謝物與神經(jīng)元細(xì)胞的RNA或DNA結(jié)合；(3)誘導(dǎo)去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺衍生物氧化，形成半醌和硝基負(fù)離子，減少組織氧，產(chǎn)生超氧自由基，增加含水量，導(dǎo)致軸突腫脹；(4)血管痙攣產(chǎn)生可逆局部缺血；(5)線粒體損傷等，甲硝唑神經(jīng)病變影像以胼胝體、中腦、橋腦、小腦、雙側(cè)皮質(zhì)下白質(zhì)報(bào)道多見(jiàn)。目前關(guān)于甲硝唑?qū)е律窠?jīng)病變的量及服用時(shí)間尚不統(tǒng)一，研究報(bào)道[5]：開(kāi)始治療后并發(fā)癥發(fā)生的中位時(shí)間為15d(1-90d)，平均累積劑量為93.4g(0.25-1095g)，停藥及對(duì)癥等治療后，其癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)，影像學(xué)病灶絕大部分消失，僅少數(shù)口服時(shí)間長(zhǎng)、服用劑量大的患者病灶無(wú)改變。

Wingerchuk 等[6]自2007年首次提出“NMOSD”以來(lái)，隨著臨床、影像和基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，對(duì)NMOSD病因及發(fā)病機(jī)制的探討成為研究熱點(diǎn)，多認(rèn)為是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，主要由體液免疫參與的抗原抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜，分為AQP4-IgG陽(yáng)性組和陰性組，核心累及除視神經(jīng)和脊髓炎外，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位(延髓、腦干、間腦、大腦)，一些系統(tǒng)性自身免疫病及抗體常與AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD同時(shí)存在及共病，如干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥肌無(wú)力等[7]。

本例為青年女性，既往體健，口服甲硝唑10d，累計(jì)劑量為6g，直至病前1天停藥，脊髓MRI提示長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)＞3個(gè)椎體節(jié)段，從甲硝唑?qū)е孪嚓P(guān)神經(jīng)病變的機(jī)制、時(shí)間、劑量及部位分析，以及停藥及對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)歸良好的報(bào)道，有學(xué)者認(rèn)為，該例患者口服甲硝唑后出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)癥狀的發(fā)生時(shí)間、劑量間存在不可忽略的邏輯關(guān)系，結(jié)合文獻(xiàn)分析，甲硝唑可通過(guò)上述機(jī)制導(dǎo)致LETM，從而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)病變表現(xiàn)，在疾病早期應(yīng)引起重視及鑒別，及時(shí)停藥并關(guān)注神經(jīng)癥狀變化。本例患者最終血和腦脊液均檢測(cè)出AQP4-IgG，根據(jù)2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)[7]，最終確診為AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD。然而，使用甲硝唑是否可通過(guò)免疫介導(dǎo)誘發(fā)此病仍值得探究，期待更多的臨床病例和基礎(chǔ)研究。

綜上所述，甲硝唑廣泛用于治療厭氧菌感染，甲硝唑因使用時(shí)間和量的不同，導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)病變多樣，若不及時(shí)關(guān)注，導(dǎo)致的危害嚴(yán)重。特別在基層，因醫(yī)務(wù)人員和患者對(duì)甲硝唑相關(guān)神經(jīng)病變的認(rèn)知不足，出現(xiàn)長(zhǎng)期盲目、隨意及大量使用甲硝唑的情況存在，導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害。本例患者，雖未完全明確甲硝唑和NMOSD的關(guān)系，但患者就診早期即引起我們高度警惕和關(guān)注。在基層醫(yī)療條件有限的情況下，對(duì)使用甲硝唑伴神經(jīng)損害的患者，若不能行MRI、腦脊液及相關(guān)抗體檢測(cè)等進(jìn)一步輔查的情況下，應(yīng)立即停用甲硝唑，同時(shí)轉(zhuǎn)診到有條件的醫(yī)院及時(shí)明確診治。該類(lèi)病例報(bào)道在基層科普中仍有積極的作用。