術后化療在早期子宮內膜癌治療中的作用

劉夢然 溫宏武

子宮內膜癌(Endometrial cancer)是最常見的婦科惡性腫瘤之一，由于在疾病早期即可表現出異常子宮出血等癥狀，加上近年來子宮內膜癌篩查的普及，超過70%的病例診斷時為早期(FIGO 2009年分期I期及II期)[1]。早期患者以手術治療為主，合并高危因素的患者往往預后差，對于這部分患者的術后輔助治療一直存在爭議。術后放療應用最為廣泛，但放療并發癥多，多為不可逆的，且近年來有研究提示，對于早期高危子宮內膜癌患者，放療雖然可以降低局部復發率，但對于降低遠處轉移率及提高總體生存率無明顯作用[2-4]。術后化療的文獻報道較少，有學者對早期高危患者使用術后化療的療效進行了研究[5-7]，發現術后化療的并發癥多為暫時性的，對患者后續的生存質量影響較小。本課題組曾對106例早期子宮內膜癌患者進行了術后化療的回顧性研究[8]，本研究在此基礎上，擴充了病例數量，試圖進一步探討術后輔助化療的作用。

資料與方法

一、研究人群及基本資料

研究對象選取2004年2月1日至2015年1月31日在北京大學第一醫院婦產科初次行手術治療、術前未行輔助治療、術后診斷為早期(FIGO 2009年分期I期及II期)且有隨訪結果的子宮內膜癌病例共434例。其中病理類型為子宮內膜樣癌(endometrioid carcinoma，EC)380例(87.6%)，非子宮內膜樣癌(non-endometrioid carcinoma，NEC)54例(12.4%)，其中漿液性乳頭狀癌36例(66.7%)、透明細胞癌(18例，33.3%)。患者年齡27～81歲，平均(55.7±9.9)歲，未絕經158例(36.4%)，已絕經276例(63.6%)，已絕經患者的絕經時間為5～31年，平均絕經時間為(10.7±7.4)年。合并高血壓者162例(37.3%)，合并糖尿病者87例(20.0%)。

二、研究方法

1.手術治療：所有患者均首先采用手術治療。術前評估為I期者，行筋膜外全子宮切除+雙附件切除術；術前評估為II期者，行次廣泛或廣泛全子宮切除+雙附件切除術。對術前或術中發現有高危因素者行盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結切除術，對于有高危因素但肥胖、合并癥多，考慮手術困難、手術風險高者，未行淋巴結切除術或僅行淋巴結活檢術。

2.病理分期標準：術后分期采用2009年國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)推薦的子宮內膜癌手術-病理分期標準。I期患者413例，占全部患者的95.2%，其中Ia期患者346例(83.8%)，Ib期患者67例(16.2%)；II期患者21例，占全部患者的4.8%。病理分級為高-中分化者349例(80.4%)，低分化者85例(19.6%)。

3.分組：根據有無高危因素將患者分為高危組和低危組。高危因素包括：非子宮內膜樣腺癌，組織低分化，深肌層浸潤，宮頸間質受累，淋巴脈管間隙受累。含至少一項高危因素者為高危組，共169例(38.9%)，無高危因素者為低危組，共265例(61.1%)。

對于高危組推薦術后行輔助化療，但部分病例因經濟困難、有內科合并癥、不適宜化療、恐懼化療、家屬希望對患者病情保密等原因簽署知情同意書后未行化療57例(33.7%)為高危未化療組，高危組術后行輔助化療者112例(66.3%)為高危化療組。對于低危組不推薦術后行輔助化療，但部分病例因擔心疾病復發、轉移等原因簽署知情同意書后行化療，低危組術后行化療者21例(7.9%)為低危化療組，其余244例(92.1%)為低危未化療組。

化療方案為TP方案(紫杉醇+順鉑)或TC方案(紫杉醇+卡鉑)，藥物劑量為紫杉醇135 mg/m2，順鉑70 mg/m2。卡鉑按公式計算：卡鉑(mg)=AUC(mg/ml/min)×[肌酐清除率(ml/min)+25]，其中曲線下面積(Area under the curve，AUC)取值5～6。部分患者術后行內分泌治療，共44例(9.3%)，方案劑量為甲羥孕酮250 mg口服，每日1次，連用3～6個月。所有患者術后均未行放療。

4.隨訪：電話隨訪及門診復診隨訪，隨訪截止日期2019年1月31日，有隨訪結果者434例，隨訪率91.7%(全部患者473例)，隨訪時間3～177月，平均隨訪時間53.4月。其中因子宮內膜癌死亡者14例(3.2%)，死亡時間3～79月，平均死亡時間32.9月。

5.統計學方法：采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料采用卡方或Fisher精確概率法檢驗；采用Kaplan-Meier法計算患者無病生存率，兩組之間的比較采用Log-rank檢驗；無病生存率的相關因素因素分析采用Cox回歸法。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、早期子宮內膜癌患者高危化療組與高危未化療組比較

早期高危子宮內膜癌術后行輔助化療者112例，未行輔助化療者57例，對比兩組臨床資料，發現高危化療組與高危未化療組在年齡、合并高血壓、合并糖尿病、術前血清CA125升高、淋巴血管間隙陽性、腹水細胞學陽性、深肌層浸潤、宮頸間質受累、病理分化程度、病理類型、淋巴結切除等方面均無顯著性差異。見表1。

表1 早期子宮內膜癌術后高危化療組與高危未化療組資料比較 [例(%)]Table 1 Baseline characteristics of the patients with and without adjuvant chemotherapy in the high-risk group [n(%)]

二、術后輔助化療對早期高危子宮內膜癌患者生存情況的影響

1.高危化療組與高危未化療組生存情況比較

高危化療組和高危未化療組5年生存率分別為95%和84%，經Log-rank檢驗，高危化療組生存時間長于高危未化療組，差異有統計學意義(χ2=6.245，P=0.011)。見圖1。

圖1 早期子宮內膜患者高危化療組與高危未化療組生存曲線圖Figure 1 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group patients with and without adjuvant chemotherapy

2.高危未化療組與低危未化療組生存情況比較

高危未化療組和低危未化療組5年生存率分別為84%和98%，經Log-rank檢驗，高危未化療組生存時間短于低危未化療組，差異有統計學意義(χ2=20.563，P<0.001)。見圖2。

圖2 早期子宮內膜癌患者高危未化療組與低危未化療組生存曲線圖 Figure 2 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group and low-risk group patients without adjuvant chemotherapy

3.高危化療組與低危未化療組生存情況比較

高危化療組和低危未化療組5年生存率分別為95%和98%，采用Kaplan-Meier法進行分析，經Log-rank檢驗，高危化療組與低危未化療組生存時間無顯著性差異(χ2=1.922，P=0.166)。見圖3。

圖3 早期子宮內膜癌患者高危化療組與低危未化療組生存曲線圖Figure 3 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in the high-risk group patients with adjuvant chemotherapy and low-risk group patients without adjuvant chemotherapy

4.化療療程對早期高危子宮內膜癌患者生存情況的影響

將高危化療組112例病例按照化療療程分為化療療程<4個組41例和化療療程≥4個組71例，兩組的5年生存率分別為90%和98%，經Log-rank檢驗，兩組生存時間無顯著性差異(χ2=1.216，P=0.270)。見圖4。

圖4 早期高危子宮內膜癌患者化療療程<4個組與化療療程4個組生存曲線圖Figure 4 Kaplan-Meier curves of disease-free survival in patients with adjuvant chemotherapy <4 cycles and ≥ 4 cycles

5.早期高危子宮內膜癌患者生存情況影響因素分析

經單因素分析發現，術后化療是早期高危子宮內膜癌患者生存的影響因素(P=0.026)，年齡、BMI、組織分化程度、病理類型、深肌層浸潤、宮頸間質受累、術前血清CA125升高、腹水細胞學陽性、淋巴結切除等因素對生存情況無顯著性影響。將術后化療、年齡≥60歲、BMI≥28 kg/m2、組織分化程度、手術范圍納入Cox多因素分析，結果顯示術后化療是早期高危子宮內膜癌患者生存的獨立影響因素(HR=0.243，95%CI：0.061～0.971，P=0.045)，化療組生存時間更長。見表2。

表2 早期高危子宮內膜癌患者生存情況相關因素分析Table 2 Survival analysis of patients in the high-risk group

討 論

子宮內膜癌病例超過70%診斷時為早期(I期和II期)[1]。早期患者整體預后較好，但合并高危因素者預后較差。不同研究中對于高危因素的定義不盡相同，目前認為的高危因素包括深肌層浸潤、宮頸受累、高危病理類型(透明細胞癌、漿液性乳頭狀癌及腺鱗癌)、低分化、淋巴血管間隙浸潤、高齡、腫瘤大小等[2,9-11]。本研究中高危組患者定義采用FIGO 2015年指南中提出的，含至少一項高危因素(高危病理類型、組織低分化、深肌層浸潤、宮頸間質受累及淋巴血管間隙陽性)者定義為高危組，不含高危因素者為低危組[12]。

鑒于無高危因素患者總體預后較好，目前指南不推薦對于這部分患者術后行輔助治療[13-14]。對于合并高危因素的患者，術后輔助治療的選擇一直有爭議，不同指南的推薦有所不同。2018年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中推薦，術后應用輔助化療的人群包括：(1)子宮內膜樣腺癌Ib期、病理為低分化者，術后應用盆腔外放射治療(External beam radiation therapy，EBRT)和(或)陰道近距離放療(Vaginal brachytherapy，VBT)±化療，(2)子宮內膜樣腺癌II期、行筋膜外全子宮切除術、病理為低分化者，術后應用EBRT±VBT±化療，(3)特殊類型子宮內膜癌(漿液性癌、透明細胞癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤)，如為Ia期，術后首選化療±VBT，如為Ib期及以上，建議術后行化療±EBRT±VBT[14]。2018年FIGO指南中僅推薦對于特殊病理類型的早期患者術后進行化療，在其他早期高危患者中，術后輔助化療的作用還有待研究[13]。

早期子宮內膜癌術后輔助治療最早采用放療。美國一項納入56 360名病例的大規模回顧性研究顯示，術后補充EBRT或VBT均能夠提高I期中高危子宮內膜癌患者的生存率[15]。然而幾項大規模隨機對照研究及薈萃分析[2-4]提示，對于早期中高危子宮內膜癌患者，放療雖然可以降低局部復發率，但對于降低遠處轉移率及提高總體生存率無明顯作用。鑒于術后輔助放療不能提高早期高危患者總體生存率，多項研究嘗試探討術后輔助化療是否較放療更能改善預后，結果顯示，早期高危子宮內膜癌患者術后輔助化療療效不劣于術后放療[8,16-18]。也有多項研究對術后行聯合放化療的療效進行探討，結果顯示聯合放化療較單純化療能否進一步改善預后還有爭議，且聯合治療副作用更明顯[11,19-21]。

在此基礎上，有學者提出是否可以單純行術后輔助化療，目前已有若干研究提示術后單純化療可能改善這部分患者的預后。2002年Hirai等[5]對54例I期子宮內膜癌伴有淋巴血管間隙浸潤的患者進行了回顧性分析，31例僅行手術治療，23例術后行輔助化療，結果顯示，化療組與未化療組10年總體生存率分別為89%和56%，化療組明顯高于未化療組(P=0.02)。Aoki等[6]2004年回顧性分析了170例早期(I期和II期)子宮內膜癌臨床病例資料，根據有無高危因素(低分化、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤及宮頸受累)分為高危組和低危組，高危組中26人術后行輔助化療，8人僅行手術治療，化療者5年總體生存率(95.2%∶62.5%)和5年無進展生存率(88.5%∶50.0%)均顯著高于未化療組。在Kodama等[7]2007年的一項研究中，23例Ib-II期低分化子宮內膜病例中，14例術后行輔助化療，9例未化療，化療組5年生存率顯著高于未化療組(92.3%∶50.0%)。本課題組既往研究顯示，術后化療可以改善有高危因素的早期子宮內膜癌患者的預后[8]。本次研究在此基礎上擴充了病例數量，結果顯示早期高危子宮內膜癌患術后行輔助化療者預后明顯好于未化療者，高危人群術后行輔助化療可達到與低危人群相似的預后，提示術后化療或可抵消高危因素對于早期子宮內膜癌預后的不良影響。多因素分析顯示，術后化療是早期高危子宮內膜癌患者生存的獨立影響因素，進一步論證了術后化療在早期高危子宮內膜癌治療中的意義。

關于早期高危患者術后輔助化療的療程數，本研究提示，療程≥4個患者生存率大于療程<4個患者，但差異無統計學意義。目前研究中子宮內膜癌術后輔助化療療程多為3～6個療程[6,17,19]。對于早期卵巢癌，推薦化療療程為3～6個[22]，而對于早期子宮內膜癌，FIGO指南和NCCN指南均未對化療療程數有具體推薦[13-14]。溫宏武等[8]提出，化療療程≥4個能明顯改善早期高危子宮內膜癌患者預后，但病例數量較少，且為回顧性研究。考慮到子宮內膜癌惡性程度低于卵巢癌，對于早期病例可能不需要過多療程的化療。未來有待前瞻性隨機對照研究進一步探索術后輔助化療適合的療程數，在保證療效的基礎上減少不必要的化療，降低醫療支出，減少化療副作用。

本研究為回顧性非隨機對照研究，病例數量較少，未來有待大規模前瞻性隨機對照研究進一步探討。此外，不同高危因素對于預后可能有不同的影響，對于人群進行亞組細分，探討各自適合的術后輔助治療方式，也是未來研究的方向之一。