自然妊娠早中期并發(fā)OHSS可疑卵巢自發(fā)破裂保守治療1例

徐帥 王珊 王超 王瑞靜 李佩玲 劉梅梅

病歷報(bào)告

患者，女性，30歲，因“停經(jīng)約95 d，左下腹痛2周，體檢發(fā)現(xiàn)腹水1 d”于2016年5月3日于本院急診入院。患者平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2016年1月30日，于停經(jīng)40日自測(cè)尿妊娠試紙為陽性，自述本次為自然受孕，未應(yīng)用過促排卵藥物。既往無多囊卵巢綜合征及甲狀腺等內(nèi)分泌相關(guān)疾病。患者于2周前出現(xiàn)左下腹痛，10 d前自覺臍周痛，并覺呼吸稍困難，1 d前產(chǎn)科超聲檢查結(jié)果提示：宮內(nèi)妊娠約14周，單活胎，雙卵巢形態(tài)增大呈多囊樣改變，大小分別為約8.0 cm×7.0 cm，14.0 cm×7.0 cm，腹腔大量積液。生化指標(biāo)檢測(cè)：ALT 46 U/L，余無異常；凝血項(xiàng)檢測(cè)：纖維蛋白原5.19 g/L，D-二聚體891 ng/ml，腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)：CA125>1000.0 U/ml，AFP 21.71 ng/ml。入院初步診斷：妊娠14周，G1P0，單活胎，卵巢過度刺激綜合征(OHSS)？(腫瘤待排)，腹腔積液。

入院體格檢查,T ：36.6℃，P ：82次/分，R ：18次/分，Bp：120/78 mmHg，身高：158 cm，體重：58 kg。一般狀態(tài)良好，心肺聽診未聞及異常，腹部膨隆，腹圍：76.5 cm ，心肺聽診未見異常；左下腹壓痛(+)，反跳痛及肌緊張(-)。輔助檢查：血β-HCG 129 209.29 mIU/ml，P>190.8 nmol/ml，E25 781 pmol/l，CA125:1 210.20 U/ml。生化指標(biāo)：ALT 93 U/L，AST 70 U/L總蛋白56.6 g/l ，白蛋白33.7 g/l，尿素氮1.81 mmol/l，肌酐38 umol/l。凝血項(xiàng)：纖維蛋白原5.35 g/L，D-二聚體1396 ng/ml(較入院前日指標(biāo)明顯增高)。血常規(guī)：WBC 11.4×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)9.10×109/L，中性粒細(xì)胞百分比80.1% 。腹部超聲提示：腹腔大量積液，左側(cè)胸腔少量積液，前后徑約0.69 cm，右側(cè)胸腔未見明顯積液。

入院后囑患者適當(dāng)休息，給予預(yù)防感染、監(jiān)測(cè)每日尿量(應(yīng)達(dá)2 000 ml以上)、保肝、保胎治療，并給予低分子肝素速碧林4 000iu qd IH，輸注人血白蛋白(20g/d)等擴(kuò)容對(duì)癥治療后，患者述腹脹、呼吸困難等癥狀略有改善，未完全緩解。入院對(duì)癥治療后第10日(2016-05-13)產(chǎn)科超聲檢查：胎兒大小約14+2周，活單胎；雙卵巢增大，呈多囊樣改變，大小約8.7 cm×4.9 cm，11.7 cm×8.2 cm(附件腫瘤待除外)，母體腹腔中大量積液，左側(cè)胸腔少量積液，積液量前后徑約0.5 cm。經(jīng)上述治療后患者癥狀未見明顯緩解，腹腔及胸腔積液量明顯增加，故于(2016-05-18)入院第15日，超聲引導(dǎo)下行腹腔積液置管引流術(shù)，引流出暗色血性腹水約2 000 ml，送檢腹水常規(guī)檢查：一般性狀：血性，李凡他實(shí)驗(yàn)(+)，腹水液基涂片檢查：未見核異型細(xì)胞及惡性腫瘤細(xì)胞。腹水沉渣包埋：未見腫瘤細(xì)胞，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)為(-)。故補(bǔ)充診斷為:OHSS，卵巢自發(fā)性破裂待除外。再次和患者及家屬溝通病情，因患者腹脹腹痛等癥狀并未明顯加重，故可考慮先嘗試保守治療，若病情進(jìn)展必要時(shí)需全麻下手術(shù)治療。患者知情并堅(jiān)決要求保守治療。

腹腔積液引流術(shù)后，繼續(xù)原方案進(jìn)行對(duì)癥用藥，患者述腹脹、呼吸以及排尿等不適癥狀均有明顯改善。保守治療10天后，患者述不適癥狀完全緩解，強(qiáng)烈要求出院隨訪觀察。復(fù)查生化指標(biāo)：總蛋白64.8 g/l，白蛋白46.1 g/l，肌酐35 umol/l；血常規(guī)：WBC 11.6×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)9.18×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.0% ，HGB 100 g/l，RBC 3.46×1012/L。CA125：1000.0 U/ml，CA199：<2.0(考慮與OHSS有關(guān))。凝血項(xiàng)：D-二聚體：677 ng/mL，余下指標(biāo)正常。產(chǎn)科超聲檢查：胎兒大小約16+6周，母體卵巢大小約9.7 cm×5.5 cm，14.9 cm×9.3 cm，母體盆腔少量積液，約3.1 cm×1.9 cm，肝腎間少量積液，前后徑約2.4 cm。囑定期返診復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，后期門診追蹤隨訪2個(gè)月，均無不適。

2016年11月7日14時(shí)42分，患者孕40周+3，因本次妊娠為珍貴兒于本院行剖宮產(chǎn)分娩一健康男嬰，出生體重3 450 g，身長(zhǎng)50 cm，1分鐘、5分鐘Apgar評(píng)分均為9分，術(shù)中探查，母體雙側(cè)卵巢大小形態(tài)均未見異常。

討論

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)多見于有促排卵史的不孕女性[1]，且常見于有多胎妊娠、甲狀腺功能低下[2]、多囊卵巢綜合征患者。無任何內(nèi)分泌疾病自然受孕狀態(tài)下并發(fā)OHSS的病例并不多見 ，且在早中孕期就發(fā)生OHSS并卵巢自發(fā)性破裂的情況則更為罕見，本例即屬此類。

1.OHSS發(fā)病機(jī)制

復(fù)習(xí)近10年的關(guān)于OHSS國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[3-19]發(fā)現(xiàn)，OHSS在孕早、中、晚期均可發(fā)病，病情可由中度至重度，高危因素多見為：年齡<35歲、身體瘦小、高敏卵巢、促排卵用藥史、既往OHSS病史、雙/多胎妊娠等。自然妊娠合并OHSS的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，大多學(xué)者認(rèn)為可能與卵泡刺激素(FSH)受體突變異常活化有關(guān)[20-22]，因垂體分泌過多的卵泡刺激素和黃體生成素，促使卵泡增大和黃素化，分泌大量的液體而形成囊腫。Montanelli 的研究[23]表明血FSH受體(follicle-stimulating hormone receptor,FSH r)基因突變(D567N和T449Z/A)隱藏了受體螺旋部分的氨基酸，可致突變個(gè)體對(duì)HCG的敏感性顯著增加，妊娠期胎盤來源的內(nèi)源性HCG刺激FSH受體導(dǎo)致卵巢敏感性增加，卵泡被募集增大而引發(fā)自發(fā)性的OHSS。

OHSS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是血管通透性的增加，升高的HCG使過度刺激的卵巢顆粒細(xì)胞分泌釋放大量血管活性因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等[11,24]。由此可導(dǎo)致血管內(nèi)體積減少、血液濃縮、血栓栓塞事件、低血容量、電解質(zhì)失衡、肝腎功能障礙等。此外，腎素-血管緊張素系統(tǒng)對(duì)OHSS的發(fā)生也有重要作用，血漿腎素活性和OHSS的嚴(yán)重性也有一定的相關(guān)性，β-HCG使卵巢腎素原分泌增加，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)局部血管生成，毛細(xì)血管通透性增加，體液外滲形成胸、腹水。胸腔積液常發(fā)生在嚴(yán)重OHSS，通常伴有明顯的腹水。本例患者先有腹腔積液，對(duì)癥治療后并未見明顯緩解后續(xù)又出現(xiàn)了胸腔積液；但沒有明顯腹水的孤立胸腔積液的案例也曾有報(bào)道[25]。

2.OHSS診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理

依據(jù)經(jīng)典的Golan A[26]分類標(biāo)準(zhǔn)，將OHSS分為三度(輕、中、重)六級(jí)：輕度：(1)級(jí)：僅有實(shí)驗(yàn)室檢查異常，尿雌二醇超過150 ug/24 h，孕酮超過10 mg/24 h(2)級(jí)：在(1)級(jí)基礎(chǔ)上有卵巢增大，卵巢直徑不超過5 cm。中度：(3)級(jí)：在(2)級(jí)基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹脹。(4)級(jí)：除(3)級(jí)情況外尚有惡心、嘔吐和(或)腹瀉。中度OHSS有不同程度的腹部不適和胃腸道刺激癥狀，卵巢直徑增大至 5～12 cm 。重度：(5)級(jí)：在(4)級(jí)基礎(chǔ)上再出現(xiàn)腹水和(或)胸水；(6)級(jí)：除上進(jìn)表現(xiàn)外還有明顯的血液濃縮，血容量改變，血液粘滯度增高而致的血凝異常，由于腎灌流減少而出現(xiàn)少尿、無尿、腎衰。本病例應(yīng)歸為重度5級(jí)。

目前OHSS的處理仍以對(duì)癥治療為主[11]。因其為一種自限性疾病，一般輕度OHSS不需住院治療，僅密切隨診即可。而中、重度OHSS需住院治療，首先應(yīng)補(bǔ)充膠體溶液，再補(bǔ)充白蛋白以保持血漿膠體滲透壓和血容量，由于此類患者有腹脹及胃腸道癥狀，進(jìn)食進(jìn)水量減少會(huì)進(jìn)一步加重血液濃縮，故也強(qiáng)調(diào)晶體溶液的補(bǔ)充，防止血液濃縮；應(yīng)予肝素抗凝治療避免深部靜脈血栓形成，一旦形成應(yīng)及時(shí)溶栓治療[13，27]。此外，要嚴(yán)格記錄液體出入量，血容量不足前不主張應(yīng)用利尿劑。對(duì)于大量腹水所致的明顯腹部脹痛不適及呼吸困難的患者，可采用腹水穿刺置管引流術(shù)。本例中患者采用腹腔穿刺置管引流術(shù)，臨床效果明顯。但應(yīng)高度警惕放腹水后可能會(huì)引發(fā)的卵巢蒂扭轉(zhuǎn)，且在放腹水的同時(shí)應(yīng)給予充分的補(bǔ)液量，提高膠體滲透壓，避免腹水的復(fù)發(fā)。病情嚴(yán)重危及生命時(shí)應(yīng)立即終止妊娠，避免內(nèi)源性HCG對(duì)卵巢的持續(xù)刺激，而危及患者生命。若出現(xiàn)突發(fā)一側(cè)下腹部疼痛，并確認(rèn)為卵巢蒂扭轉(zhuǎn)，應(yīng)立即行剖腹探查術(shù)[4,15]。總之，對(duì)于已排除惡性腫瘤且明確診斷的妊娠合并OHSS者，應(yīng)以保守治療為上策 。

3.OHSS與卵巢自發(fā)性破裂

OHSS時(shí)卵巢體積增大，有多發(fā)濾泡囊腫及黃體囊腫形成，卵巢包膜張力高、質(zhì)地脆，當(dāng)遇碰撞擠壓等外力時(shí)，極易出現(xiàn)自發(fā)性破裂[22,28]。此外，也可因卵巢張力過大而發(fā)生卵巢蒂扭轉(zhuǎn)，右側(cè)卵巢蒂扭轉(zhuǎn)比左側(cè)更常見，雙側(cè)罕見但也有報(bào)道[4]。本例患者對(duì)癥治療過程中出現(xiàn)了血性腹水，在除外卵巢腫瘤、腹腔結(jié)核后的補(bǔ)充診斷即考慮卵巢自發(fā)性破裂，可能與上述原因有關(guān)。在此前報(bào)道的妊娠合并OHSS病例中[14,16,19]，均可見血性腹水，并在后續(xù)手術(shù)中證實(shí)可見卵巢破口；而本例患者由于臨床不良癥狀不明顯、超聲并未觀察到明顯卵巢破口，故優(yōu)先選擇了保守治療；且在隨后數(shù)月的超聲檢測(cè)中卵巢均未見異常，足月剖宮產(chǎn)中探查卵巢形態(tài)外觀均正常，故考慮本例可能卵巢自發(fā)破裂的情況尚屬輕度，后續(xù)并未繼續(xù)出血，故自愈良好。

4.自然妊娠合并OHSS的誤診原因及預(yù)防措施

一般情況下，對(duì)于使用促排卵藥物或有PCOS病史的妊娠患者出現(xiàn)卵巢過度增大多發(fā)囊腫而診斷OHSS較為容易。而對(duì)于本例中無不孕及PCOS病史，無促排卵用藥史的自然妊娠狀態(tài)，診斷OHSS則容易漏診，需要臨床醫(yī)生對(duì)此類疾病有一定的認(rèn)知和診治意識(shí)。自然妊娠合并OHSS后迅速增大的附件區(qū)腫物，以及OHSS的腹膜刺激使得血CA125水平顯著升高，因此對(duì)卵巢腫物良惡性的鑒別相對(duì)困難，同時(shí)受到胎兒因素的影響限制了有效的輔助檢查，臨床上易誤診為卵巢惡性腫瘤而行開腹探查術(shù)，不僅增加孕婦及胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，而且也增加了切除卵巢附件等器官的可能，造成醫(yī)源性過度治療[29]；尤其如本例中，自然妊娠并發(fā)OHSS且血性腹水的情況，貿(mào)然手術(shù)切除附件則會(huì)給母兒帶來不必要的損傷，同時(shí)孕期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。因此，我們?cè)诔浞终J(rèn)識(shí)OHSS的基礎(chǔ)上，一方面應(yīng)警惕避免僅考慮OHSS采用保守治療而忽視妊娠合并卵巢惡性腫瘤的可能性，造成腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而延誤病情；另一方面又要防止對(duì)妊娠自發(fā)性O(shè)HSS的誤診而實(shí)施不適當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)。