25-羥維生素D與非酒精性脂肪肝患者頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性分析

林仕忠　陳武　溫玉璽　韓美蘭　翁華妹

【摘要】 目的：探討非酒精性脂肪肝（NAFLD）人群中維生素D水平與頸動(dòng)脈斑塊之間的關(guān)系。方法：選取2017年1月-2018年4月在筆者所在醫(yī)院確診為非酒精性脂肪肝的患者296例。分別記錄患者一般資料，檢測(cè)甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、胱抑素C（Cys C）水平、25-羥維生素D（25-OH-VD）水平，測(cè)定各組患者血清組織蛋白酶S（cathepsin S，Cat S）、白介素-1β（IL-1β）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、血清特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子（Vaspin）水平。測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）及Crouse積分，根據(jù)彩超檢查結(jié)果分為頸動(dòng)脈斑塊組64例，對(duì)照組202例，正常組30例，分析維生素D與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性及其危險(xiǎn)因素。結(jié)果：頸動(dòng)脈斑塊組Cys C水平均低于對(duì)照組及正常組，IL-1β、HMGB1、Vaspin、Cat S水平均高于對(duì)照組及正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;頸動(dòng)脈斑塊組Crouse積分均高于對(duì)照組及正常組，維生素D水平均低于對(duì)照組及正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Pearson相關(guān)系數(shù)分析顯示，頸動(dòng)脈板塊組血清維生素D含量與IMT、Crose積分均存在線性負(fù)相關(guān)關(guān)系（r=-0.452、-0.602，P=0.000）;多因素回歸分析校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他因素如低密度脂蛋白膽固醇過(guò)高、甘油三酯過(guò)高、年齡增大、吸煙較多等也與頸動(dòng)脈斑塊形成有密切關(guān)系，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：NAFLD患者維生素D缺乏與頸動(dòng)脈斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 25-羥維生素D 非酒精性脂肪 頸動(dòng)脈斑塊 相關(guān)性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.069 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2020）18-0-05

Correlation Analysis of 25-hydroxyvitamin D with Carotid Artery Plaque in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease/LIN Shizhong， CHEN Wu， WEN Yuxi， HAN Meilan， WENG Huamei. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -167

[Abstract] Objective： To investigate the relationship between vitamin D level and carotid plaque in NAFLD population. Method： A total of 296 patients with non-alcoholic fatty liver disease were selected from January 2017 to April 2018 in the authors hospital. The general data respectively， and detection of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， low density lipoprotein cholesterol （VLDL-c）， urinary inhibition C （Cys C） levels， 25-hydroxy vitamin D （25-OH-VD） level， measurement of carotid intima-media thickness （IMT） and Crouse integral of patients were measured， the Serum cathepsin S （Cat S）， interleukin-1β （IL-1β）， high mobility group protein 1 （HMGB1）， and serum specific serine protease inhibitor （Vaspin） levels were measured. According to the results of color ultrasound examination， the patients were divided into 64 cases of the carotid plaque group， 202 cases of the control group and 30 cases of the normal group. The correlation between vitamin D and carotid plaque and its risk factors were analyzed. Result： The serum levels of? Cys C in the carotid plaque group were lower than those in the control group and the normal group， and the levels of IL-1β， HMGB1， Vaspin and Cat S were higher than those in the control group and the normal group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The Crouse scores in the carotid plaque group were higher than those in the control group and the normal group， and the vitamin D levels were lower than those in the control group and the normal group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Pearson correlation coefficient analysis showed that there was a linear negative correlation between serum vitamin D content and IMT and Crose integrals in the carotid artery group （r=-0.452， -0.602， P=0.000）. Multiple factors regression analysis after adjustment for confounding factors found that， vitamin D deficiency was independent risk factors for carotid atherosclerosis， other factors such as high LDL cholesterol， high triglycerides， older age， and smoking were also associated with carotid plaque formation， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Vitamin D deficiency in patients with NAFLD is associated with the risk of carotid plaque formation.

[Key words] 25 hydroxyvitamin D Non-alcoholic fatty liver Carotid plaque Correlation

First-authors address： Fuqing Hospital， Fuqing 350300， China

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）指排除飲酒及其他繼發(fā)因素外肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)量甘油三酯沉積的疾病，目前NAFLD已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病[1]，近年來(lái)中國(guó)NAFLD患者增長(zhǎng)速度居全球前列，已成為影響人民群眾健康水平的一類重要疾病[2]。NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)，并被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。研究證實(shí)NAFLD也與心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)[3]。

動(dòng)脈粥樣硬化指動(dòng)脈中脂質(zhì)和纖維帽的積累。冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈是最常累及的兩個(gè)部位。頸動(dòng)脈粥樣硬化包括一系列內(nèi)膜中層增厚、斑塊形成、狹窄和最終閉塞。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚或斑塊形成公認(rèn)為是心血管危險(xiǎn)的重要標(biāo)志[4]。NAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系目前存在爭(zhēng)議，來(lái)自英國(guó)的研究認(rèn)為NAFLD嚴(yán)重程度是頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立相關(guān)因素[5]。而另一項(xiàng)來(lái)自瑞典的基于人群的研究認(rèn)為NAFLD與頸動(dòng)脈斑塊和頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚無(wú)關(guān)[6]。

維生素D是人體必需的一種脂溶性維生素，除了在骨骼穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用外，還具有調(diào)節(jié)免疫、炎癥及細(xì)胞分化和增殖的功能。NAFLD群體中維生素D缺乏癥較常見(jiàn)[7]，而維生素D水平下降也被證實(shí)與動(dòng)脈中層內(nèi)膜增厚相關(guān)[8-10]。維生素D是否是影響NAFLD與頸動(dòng)脈病變關(guān)系的一個(gè)重要因素，目前仍不十分清楚。因此本研究擬通過(guò)分析NAFLD患者維生素D水平與超聲診斷的頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，明確維生素D在其中起的作用，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象來(lái)源于2017年1月-2018年4月在福建省福清市醫(yī)院門診及住院確診為非酒精性脂肪肝的患者296例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）NAFLD的診斷根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[11]。（2）根據(jù)2003年WHO在《骨質(zhì)疏松的預(yù)防和管理》的標(biāo)準(zhǔn)，維生素D濃度<20 ng/ml定義為維生素D缺乏，維生素D濃度≥20 ng/ml且<30 ng/ml定義為維生素D不足，維生素D濃度≥30 ng/ml定義為維生素D充足[12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病防治指南》;（2）經(jīng)過(guò)超聲證實(shí)的肝臟脂肪變性，排除過(guò)量飲酒（過(guò)去12個(gè)月男性每周飲用乙醇>210 g，女性>140 g），以及其他可能導(dǎo)致肝脂肪變的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腦血管意外;（2）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全;（3）合并有心肌、心臟瓣膜病變或嚴(yán)重心力衰竭;（4）合并其他嚴(yán)重感染性疾病、或腫瘤;（5）具有血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病;（6）近3個(gè)月內(nèi)服用與維生素D代謝相關(guān)的藥物。其中，男165例，女131例，年齡40～70歲，平均（54.27±13.69）歲。

1.2 方法

1.2.1 一般資料 收集受試者由檢查者分別登記其年齡、性別，并詢問(wèn)飲酒史、高血壓、糖尿病病史，記錄身高、體重，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.2.2 血液生化檢測(cè) （1）受試者于空腹8 h后清晨抽取肘靜脈血，使用P800全自動(dòng)生化分析儀及相關(guān)配套試劑測(cè)定甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）及胱抑素C（Cys C）水平。（2）采用Cobase601檢測(cè)儀（德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)，電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定）檢測(cè)25-羥維生素D（25-OH-VD）水平。（3）使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA，ELISA試劑盒均購(gòu)自上海振譽(yù)生物科技有限公司），測(cè)定各組患者血清組織蛋白酶S（cathepsin S，Cat S）、白介素-1β（IL-1β）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、血清特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子（Vaspin）水平。

1.2.3 超聲指標(biāo)檢測(cè) （1）頸動(dòng)脈斑塊的診斷根據(jù)中國(guó)腦卒中血管超聲檢查指導(dǎo)規(guī)范：當(dāng)頸動(dòng)脈內(nèi)內(nèi)膜中層厚度（IMT）≥1.2 mm，凸出于血管腔內(nèi)，或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%，可定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[13]。根據(jù)頸動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果，將頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度1.2～1.4 mm的64例患者納入頸動(dòng)脈斑塊組，平均IMT為（1.28±0.05）mm;頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度≥1.0 mm且<1.2 mm的202例患者納入對(duì)照組，平均IMT為（1.12±0.03）mm;頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度<1.0 mm的30例患者納入正常組作為對(duì)比參照，平均IMT為（0.68±0.12）mm。（2）Crouse積分：超聲測(cè)量雙側(cè)頸動(dòng)脈時(shí)，不考慮測(cè)量出的各個(gè)斑塊長(zhǎng)度，將其各獨(dú)立斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，得到的積分之和，即為Crouse積分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用多樣本秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。使用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行雙變量分析，檢測(cè)維生素D與頸動(dòng)脈斑塊的相關(guān)性;選擇單因素研究中P<0.01的變量納入二元Logistics回歸（逐步向后法），分析動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血液相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

頸動(dòng)脈斑塊組Cys C水平均低于對(duì)照組及正常組，IL-1β、HMGB1、Vaspin、Cat S水平均高于對(duì)照組及正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 各組超聲指標(biāo)比較

頸動(dòng)脈斑塊組Crouse積分均高于對(duì)照組及正常組，維生素D水平均低于對(duì)照組及正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 維生素D與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān)性分析

對(duì)頸動(dòng)脈斑塊組血清維生素D含量及其IMT、Crose積分使用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈板塊組血清維生素D含量與IMT、Crose積分均存在線性負(fù)相關(guān)關(guān)系（P=0.000），相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.452、-0.602，見(jiàn)圖1、圖2。

2.4 頸動(dòng)脈斑塊形成的單因素及多因素回歸分析

三組性別、年齡、TG、LDL-C、糖尿病患者比例和吸煙患者比例，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組BMI、維生素D缺乏患者比例、TCHO、HDL-C、VLDL-C和高血壓患者比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。進(jìn)一步多因素回歸分析校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其他因素如低密度脂蛋白膽固醇過(guò)高、甘油三酯過(guò)高、年齡增大、吸煙較多等因素也與頸動(dòng)脈斑塊形成有密切關(guān)系，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相關(guān)肝硬化，臨床上分原發(fā)性與繼發(fā)性兩類，其發(fā)生與胰島素抵抗（IR）和獲得性代謝應(yīng)激肝損傷密切相關(guān)[14]。研究顯示，隨著肥胖及糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征的影響，NAFLD的患病率逐年提升，我國(guó)約有30%的人群患有NAFLD，而NAFLD中接近20%的人群為NASH，并最終導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生[15]。但在臨床研究中顯示，NAFLD的臨床結(jié)局并不局限于肝臟的相關(guān)疾患，反而因動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）引起的心血管疾患是NAFLD患者主要的最終臨床死亡原因[16]。AS的發(fā)生常累及頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈及全身其他動(dòng)脈，故通過(guò)觀測(cè)外周動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度可一定程度上提示AS的病變及其嚴(yán)重程度。頸動(dòng)脈斑塊的形成則是AS的重要早期標(biāo)志。超聲測(cè)量則是目前公認(rèn)的頸動(dòng)脈斑塊無(wú)創(chuàng)檢測(cè)和評(píng)估的一種有效方法[17]，而IMT與Crose積分是通過(guò)超聲測(cè)量頸總動(dòng)脈后的直接觀測(cè)數(shù)據(jù)，是反映動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的重要診斷指標(biāo)，是評(píng)估疾病進(jìn)展的重要數(shù)據(jù)。相關(guān)研究也表明頸動(dòng)脈IMT、斑塊Crouse積分與冠心病密切相關(guān)，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

在現(xiàn)階段對(duì)NAFLD的發(fā)病機(jī)制的研究中，炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激等因素使肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪性、慢性炎性病變的二次打擊學(xué)說(shuō)獲得了普遍的認(rèn)可[19]。炎性因子的出現(xiàn)可加劇肝細(xì)胞的損傷，加快NAFLD的發(fā)生。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）是一種機(jī)體在炎性反應(yīng)中出現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)因子，在免疫應(yīng)答和組織修復(fù)中起著重要的作用，根據(jù)研究顯示，IL-1β可參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而使促進(jìn)肝臟細(xì)胞內(nèi)得脂質(zhì)進(jìn)一步沉積[20]。HMGB1則是一種晚期促炎因子，當(dāng)損傷或壞死的細(xì)胞將HMGB1釋放至細(xì)胞外時(shí)，即可立即誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，研究表明，將大鼠受損細(xì)胞和巨噬細(xì)胞剔除HMGB1基因的聯(lián)合培養(yǎng)后，炎性反應(yīng)的強(qiáng)度有顯著性的降低[21]。HMGB1還可促進(jìn)多種單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的分泌，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)膿毒血癥、肝炎、腫瘤或其他組織壞死性炎性反應(yīng)，是細(xì)胞晚期重要的炎癥介質(zhì)[21]。Vaspin是一種內(nèi)臟脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶抑制劑，目前其相關(guān)的作用機(jī)制仍未完全明確，但根據(jù)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，Vaspin可能通過(guò)影響脂肪等能力代謝，減少細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而減緩NAFLD的病情進(jìn)展[22]。血清組織蛋白酶S（Cat S）是半胱氨酸蛋白酶中的一種，其可降解細(xì)胞外正常的蛋白質(zhì)，參與體內(nèi)的免疫及炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞損傷及修復(fù)等過(guò)程，Cat S水平的高低，可以預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生、發(fā)展。血清胱抑素C（Cys C）是Cat S中作用最強(qiáng)的內(nèi)源性細(xì)胞外抑制劑，可以調(diào)節(jié)人體的半胱氨酸組織蛋白酶的生物學(xué)活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的釋放與降解達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而參與到心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中[23]。本研究結(jié)果也提示，與其余二組相比較，頸動(dòng)脈斑塊組Cys C水平明顯降低（P<0.05），而IL-1β、HMGB1、Vaspin、Cat S水平明顯升高（P<0.05），分析其原因，可能與NAFLD患者存在脂代謝異常，從而讓肝細(xì)胞出現(xiàn)單純性肝脂肪病變，使細(xì)胞內(nèi)IL-1β、HMGB1、Vaspin、Cat S的表達(dá)水平增高，加劇肝細(xì)胞的炎性反應(yīng)及凋亡，Vaspin與Cys C水平出現(xiàn)代償性、保護(hù)性的降低有關(guān)。

維生素D是一種脂溶性的維生素，幾乎存在于人體中所有的細(xì)胞內(nèi)，具有廣泛性的生理作用，不僅參與機(jī)體的鈣、磷代謝，還和多種疾病相關(guān)。如心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾病、2型糖尿病、代謝綜合征等。25-羥維生素D（25-OH-VD）是評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D水平的最佳指標(biāo)。既往研究證明，維生素D能通過(guò)各種機(jī)制影響NAFLD患者肝臟的抗炎和纖維化進(jìn)展，維生素D還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[24]。同時(shí)維生素D能通過(guò)減少內(nèi)皮氧化應(yīng)激、提高血管平滑肌的張力、抑制泡沫細(xì)胞形成、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞的遷移、抑制促炎細(xì)胞因子的釋放等各種途徑，最終減少動(dòng)脈斑塊的形成[25-26]。Meta分析也提示維生素D攝入能減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的風(fēng)險(xiǎn)[27]。還有一些研究分析調(diào)查認(rèn)為25-OH-VD缺乏與心血管疾病的死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[28]。但這些觀點(diǎn)并未成為25-OH-VD作為分析心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵性證據(jù)。

本研究?jī)H納入NAFLD患者，這類患者一般存在多種代謝綜合征，因此高血壓、糖尿病等比例較高，同時(shí)這類患者也是動(dòng)脈斑塊形成的高危人群。通過(guò)多因素分析，年齡、吸煙、高脂血癥等仍然是頸動(dòng)脈斑塊形成的高危因素，但除此之外，其維生素D水平與頸動(dòng)脈IMT、Crose積分均呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，維生素D水平可在一定程度反應(yīng)NAFLD患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D對(duì)降低頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊具有一定的必要性，或是防治動(dòng)脈粥樣硬化的有效的手段之一。

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（收稿日期：2020-04-20） （本文編輯：馬竹君）