利拉魯肽對2型糖尿病患者血糖和認知功能的影響研究

李糧　趙凡　陳翠娟　趙海桃

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對2型糖尿病患者認知功能及胰島素使用量的影響，并探討可能機制。方法：選擇2018年1-2019年6月就診于江門市人民醫院內分泌科的2型糖尿病患者118例，隨機分為對照組和利拉魯肽組。對照組給予門冬胰島素30治療進行胰島素強化治療，利拉魯肽組在對照組基礎上皮下注射利拉魯肽0.6 U，1周后改為1.2 U，兩組均治療12周。比較兩組治療前后BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評分、胰島素使用劑量。結果：治療前兩組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評分、胰島素用量比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對照組，MoCA評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：利拉魯肽在降糖的同時可降低胰島素的使用量，并改善2型糖尿病患者的認知功能。

【關鍵詞】 利拉魯肽 2型糖尿病 認知功能 輕度認知功能損害

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.18.008 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）18-00-03

Effect of Liraglutide on Blood Glucose and Cognitive Function in Patients with Type 2 Diabetes/LI Liang， ZHAO Fan， CHEN Cuijuan， ZHAO Haitao. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（18）： -20

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on cognitive function and insulin use in patients with type 2 diabetes mellitus， and to explore the possible mechanism. Method： From January 2018 to June 2019， 118 patients with type 2 diabetes were selected from the Department of Endocrinology，? Peoples Hospital of Jiangmen. They were divided into the control group and the Liraglutide group. The control group was treated with Asparagine Insulin 30 for intensive insulin treatment. On the basis of the treatment in the control group， the Lialulutide group was injected with 0.6 U of lialulutide， and changed to 1.2 U after 1 week. Both groups were treated for 12 weeks. The BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage and MoCA scores were compared before and 12 weeks after observation. Result： Before treatment， there were no statistically significant differences in BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， MoCA score and Insulin dosage between the two groups （P>0.05）. After treatment， the BMI， FBG， 2 h PG， HbA1c， insulin dosage in the Lialurutin group were all lower than those in the control group， and MoCA score was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide can reduce the use of Insulin and improve the cognitive function of patients with type 2 diabetes mellitus.

[Key words]Liraglutide Type 2 diabetes Cognitive function Mild cognitive impairment

First-authors address： Peoples Hospital of Jiangmen City， Jiangmen 529020， China

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與輕度認知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）發生密切相關，主要表現為語言、學習等能力為主的輕中度認知功能受損，進一步惡化可發展為癡呆。2型糖尿病是MCI和阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）重要的獨立危險因素，且糖尿病患者可加速認知功能下降速度，較非糖尿病者更快進展為癡呆，嚴重影響患者生活質量。早期發現并干預2型糖尿病患者的認知功能障礙，具有重要的意義[1]。利拉魯肽是一種新一代人工合成的降糖藥，為GLP-1類似物，體內及體外試驗證實能調節神經細胞的分化和增殖，并改善胰島素抵抗及AD模型動物的認知功能。有研究發現經過利拉魯肽治療6個月后AD患者認知功能明顯提高[2]。因此，利拉魯肽一定程度上可影響T2DM患者認知障礙的發生、發展。本研究旨在探討利拉魯肽對2型糖尿病患者認知功能及胰島素使用量的影響，并探討可能機制，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1-2019年6月就診于江門市人民醫院內分泌科的2型糖尿病患者118例。納入標準：符合2型糖尿病診斷標準[3]，均無臟器損傷和嚴重并發癥，均無嚴重心血管疾病;年齡52～70歲，良好的視覺及聽覺足以接受神經心理學測試;應用門冬胰島素30治療，糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）為6%以上，無嚴重低血糖。排除標準：1型糖尿病;近3個月內有酮癥酸中毒等糖尿病急性并發癥;妊娠及哺乳期;癡呆及精神疾病;藥物濫用;合并其他基礎疾病;對利拉魯肽過敏。排除標準：研究期間出現現嚴重不良事件，如急性并發癥或心、肝、腎等臟器衰竭及惡性腫瘤;不能耐受利拉魯肽;依從性差，無法按要求隨訪;患者本人要求退出。患者均處于胰島素治療階段，患者知情同意后加入研究。隨機分為對照組（60例）和利拉魯肽組（58例）。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經江門市人民醫院醫學倫理委員會審批通過，患者及家屬對研究知情及同意。

1.2 方法

對照組進行胰島素強化治療，給予門冬胰島素30注射液[國藥準字S20133006，諾和諾德（中國）制藥有限公司]治療;利拉魯肽組在對照組基礎上皮下注射利拉魯肽注射液[國藥準字J20160037，諾和諾德（中國）制藥有限公司]0.6 U，1周后改為1.2 U。兩組均治療12周。兩組均給予糖尿病教育、心理指導等綜合治療。按個體化治療原則，根據空腹、三餐后2 h血糖、0：00血糖情況調整降糖藥物用量，并記錄患者發生低血糖的情況。禁用膽堿酯酶抑制劑等有改善認知功能作用的藥物。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療前后BMI、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），清晨（空腹8 h以上）抽靜脈血應用全自動生化分析儀檢測FBG、2 h PG、HbA1c。并用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA，北京版）評估患者認知功能，包括8個項目：命名、視空間與執行功能、注意、記憶、語言、延遲回憶、抽象、定向，量表總分30分，并校正受教育年限的偏倚[4-5]。調查人員經過嚴格的專業培訓，使用標準化用語及統一調查表，于安靜診室內一次性完成，最后統計各受試對象MoCA評分。依據MCI的診斷標準，得分低于26分者表明存在MCI[6-7]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0統計軟件，經正態檢驗和方差齊性檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前兩組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、MoCA評分、胰島素用量比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對照組，MoCA評分高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

2型糖尿病主要是由于靶細胞對胰島素不敏感或胰島β細胞分泌胰島素不足而引起的代謝障礙性疾病。MCI是指患者有明顯的記憶障礙或其他認知功能障礙但不影響日常生活，介于正常衰老和早期癡呆之間，是一種認知障礙癥候群，具有轉化為癡呆的高風險[8]。50%以上糖尿病患者存在輕、中度認知障礙，表現為理解、語言、判斷能力受損，記憶功能減退，學習能力降低，或伴有反應遲鈍、情感淡漠等[9]。胰島素是人體內十分重要的激素，除了分布于外周血液系統外，與認知功能相關的腦區也廣泛存在胰島素和胰島素受體，在腦內可起到神經調質的作用，影響神經遞質釋放與再攝取，并能改善學習與記憶能力。胰島素通過調節葡萄糖代謝而發揮作用，具有神經營養作用和保護認知功能作用，可促進神經發育及神經細胞突觸形成和影響神經遞質的釋放、攝取從而改善學習、記憶功能。胰島素分泌相對不足、轉運異常、胰島素受體后信號通路異常等，都極易引起2型糖尿病患者的MCI。本研究中，對照組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于治療前，MoCA評分高于治療前。這說明胰島素具有神經營養作用，以及對認知功能具有保護作用，積極控制血糖有助于改善患者認知功能，而早期干預并治療MCI，有助于延緩患者向癡呆轉化，提高其生活質量[10]。

利拉魯肽是新一代降糖藥物，作用在大腦中樞后，能夠使得患者飽腹感增加，控制患者血糖情況的同時，可一定程度減退患者的食欲，進而實現控制體重、血糖等效果。并可通過改善胰島素抵抗及促進胰島β細胞分泌功能而有效降糖、并減輕體重，可有效延緩2型糖尿病進展，并改善AD的認知功能，是目前2型糖尿病患者聯合降糖治療的可選藥物之一[11-12]。本研究中，利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于治療前，MoCA評分高于治療前，且利拉魯肽組BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、胰島素用量均低于對照組，MoCA評分高于對照組。本研究結果顯示，利拉魯肽可顯著降低血糖指標（FBG、2 h PG、HbA1c），減少胰島素使用劑量，改善2型糖尿病MCI患者認知功能。說明利拉魯肽能夠較好地降低血糖的同時，可以降低患者日間胰島實際素用量，進而可控制患者體重（BMI降低）。利拉魯肽應用12周，患者認知功能得到明顯改善，可能與患者認知障礙程度較輕有關，提示對于有認知障礙的T2DM患者越早應用利拉魯肽越容易改善認知功能。而長時間使用胰島素的過程中，胰島素耐藥性會產生一定程度的增加情況。單純增加藥物劑量，不但會導致患者體重增加，還產生一定的副作用。而胰島素用量的降低，不但可以減少副作用的產生，也能從經濟上減輕患者的負擔。