替吉奧聯合奈達鉑作為Ⅱ~Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療方案的臨床研究

林恒　臧煥平 朱金秀

【摘要】 目的：探討替吉奧聯合奈達鉑作為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療方案的療效和安全性。方法：選擇2017年3-9月筆者所在醫院收治的60例Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后患者為研究對象，將其隨機分為試驗組和對照組，每組30例。試驗組接受替吉奧聯合奈達鉑輔助治療。對照組接受吉西他濱聯合奈達鉑輔助治療。比較兩組2年無復發生存率（RFS）、安全性。結果：試驗組2年RFS為46.7%，對照組2年RFS為50.0%，兩組比較差異無統計學意義（HR=1.137，95%CI：0.625，2.068，P=0.675）。血液學毒性方面，對照組貧血和血小板減少癥發生率分別為36.7%、30.0%，均顯著高于試驗組的3.3%、6.7%，差異有統計學意義（P<0.05）。非血液學毒性方面，對照組疲勞和惡心嘔吐發生率分別為26.7%、33.3%，均明顯高于試驗組的3.3%，10.0%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：作為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療方案，替吉奧聯合奈達鉑療法不劣效于吉西他濱聯合奈達鉑療法，不良反應低，可作為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療的一種選擇。

【關鍵詞】 替吉奧 奈達鉑 肺鱗狀細胞癌 術后輔助治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.006 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）16-00-04

The Clinical Research on Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Combined with Nedaplatin as Postoperative Adjuvant Therapy for Stage Ⅱ to Ⅲa Squamous Cell Carcinoma of the Lung/LIN Heng， ZANG Huanping， ZHU Jinxiu. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -19

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect and safety of Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin as postoperative adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung. Method： Sixty cases for stage Ⅱ to Ⅲa postoperative patients with squamous cell carcinoma of the lung admitted in our hospital from March to September 2017 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group， with 30 cases in each group. The experimental group was treated with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin. The control group was treated with Gemcitabine combined with Nedaplatin. Two year recurrence free survival （RFS） and safety were compared between the two groups. Result： The RFS rate at 2 years was 46.7% in the experimental group and 50.0% in the control group. There was no significant difference between two group （HR=1.137， 95%CI： 0.625， 2.068， P=0.675）. In terms of hematological toxicity， the incidence rates of anemia and thrombocytopenia in the control group were 36.7% and 30.0%， respectively， which were both significantly higher than 3.3% and 6.7% in the experimental group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. In terms of non-hematological toxicity， the incidence of fatigue， nausea and vomiting in the control group was 26.7% and 33.3%， respectively， which were significantly higher than 3.3% and 10.0% in the experimental group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： As an adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung， Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium combined with Nedaplatin is not inferior to Gemcitabine combined with Nedaplatin， with low side effects， which can be used as an alternative for adjuvant therapy for stage Ⅱ to Ⅲa squamous cell carcinoma of the lung.

[Key words] Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Nedaplatin Squamous cell carcinoma of the lung Postoperative adjuvant therapy

First-authors address： Fuzhou Pulmonary Hospital， Fuzhou 350008， China

非小細胞肺癌（NSCLC）約占原發性肺癌的85%，這是全球癌癥相關死亡的主要原因[1-2]。手術被認為是早期NSCLC最有效的治療方式。但是，完全手術切除的Ⅱ或Ⅲa期NSCLC的5年生存率也低于50%[3-4]。即使術后輔以順鉑為基礎的輔助治療，LACE研究顯示，納入4 584例患者，5年的絕對生存獲益僅為5.4%（HR=0.89，95%CI：0.82，0.96）[5]，并且還伴隨著少數與化療毒性相關的死亡。奈達鉑降低了順鉑的諸如胃腸道和腎臟的毒性，無須水化。一項Ⅲ期隨機對照研究顯示，與順鉑相比，奈達鉑對肺鱗狀細胞癌具有更強的療效[6]。對于轉移性肺鱗狀細胞癌患者，奈達鉑已成為標準治療方法。因此，本研究選擇了以奈達鉑為基礎方案進行輔助化療。替吉奧屬第3代5-氟尿嘧啶（5-FU）衍生物類抗癌藥物，改善5-FU的腫瘤選擇性細胞毒性，同時通過添加調節劑來降低胃腸道毒性，不良反應輕，患者能夠在門診接受治療，維持良好的生活質量。目前其在晚期NSCLC一線治療及可手術切除的NSCLC輔助化療中的臨床療效，正被各種回顧性研究或隨機對照試驗所證實[7-16]。其中一項Ⅲ期臨床試驗表明，替吉奧加順鉑對于晚期NSCLC的療效不遜于多西他賽加順鉑[7-8]。另外，幾項NSCLC術后輔助治療的研究初步證實了替吉奧的療效和可行性[9-11]。這些結果表明，對已切除的NSCLC使用替吉奧聯合鉑類進行輔助治療可能與第三代抗癌藥加鉑類具有相似的療效。在此背景下，筆者進行了一項隨機對照研究，以明確與吉西他濱加奈達鉑相比，替吉奧加奈達鉑作為完全切除的肺鱗狀細胞癌術后輔助化療方案的療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續選擇2017年3-9月完全切除的Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞術后于筆者所在醫院接受輔助化療的患者。疾病分期根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）TNM分期（第7版）定義[17]。納入標準：年齡≥18歲且<70歲;手術完全切除后經病理證實為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌;體能狀態（PS）評分為0～1分;預期存活時間超過12個月，且無嚴重的器官功能障礙。排除標準：（1）在本研究前5年內曾確診或治療過其他惡性腫瘤;（2）在本研究入組前接受過系統性抗腫瘤治療，包括化療、放療或靶向治療（包括但不限于單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑等）;（3）患者各器官系統狀況不符合要求?；颊吆炇鸨狙芯恐橥鈺?。本研究方案獲得本機構倫理審查委員會批準。使用計算機將其隨機分為試驗組和對照組，每組30例。兩組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），有可比性，見表1。

1.2 方法

計劃在手術后3～8周開始輔助治療。試驗組給藥方案為替吉奧40 mg/m2，2次/d，連續口服21 d;奈達鉑80 mg/m2靜脈滴注，第8天;35 d為1個周期。對照組給藥方案為吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注，第1天及第8天;奈達鉑80 mg/m2靜脈滴注，第2天;21 d為1個周期。兩組均連續給藥4個周期或在腫瘤復發轉移或出現難以耐受的毒性反應時終止給藥。所有患者在化療前接受基線測量，包括手術后肺部及各常見轉移部位情況[通過計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）測量]，血常規，肝腎功能和腫瘤標志物測試?；熎陂g每2個周期重復進行血液檢查及手術后肺部及各常見轉移部位影像學檢查?；熃Y束后，以每3個月進行胸部和腹部CT、骨掃描及頭顱MRI。復發根據影像學檢查結果診斷。此外，當患者主訴任何癥狀或在血液檢查中腫瘤標志物升高時，也將進行影像學檢查。本方案治療完成或終止后，除非患者腫瘤復發，否則不允許對原發疾病進行其他輔助化療或放療。

1.3 觀察指標及評價標準

主要研究終點為2年無復發生存率（RFS），次要研究終點為安全性。根據美國國家癌癥研究所常見毒性標準（不良事件常見術語標準，版本3.0）對不良反應進行分級。Ⅰ=輕度不良反應，Ⅱ=中度不良反應，Ⅲ=重度不良反應，Ⅳ=有生命危險或導致殘廢的不良反應，Ⅴ=可導致死亡的不良反應[18]。不良反應包括貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、疲勞、食欲減退、惡心嘔吐、皮疹、發熱、轉氨酶升高、肌酐升高、膽紅素升高等。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，不良反應發生率等計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，使用Log-rank檢驗分析2年RFS，使用Kaplan-Meier法獲得生存曲線，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2年RFS

基于治療意圖（ITT）進行生存分析。60例患者中位隨訪2.10年（0.23～2.53年）。試驗組有1例疾病復發，對照組有4例疾病復發。試驗組1例復發部位是縱隔淋巴結，對照組復發部位是腦和縱隔淋巴結（1例），氣管（1例），鎖骨上淋巴結（1例），縱隔淋巴結（1例）。試驗組2年RFS為46.7%（14/30），對照組2年RFS為50.0%（15/30），兩組比較差異無統計學意義[風險比（HR）=1.137，95%CI，0.625，2.068，P=0.675]，見圖1。

2.2 不良反應

血液學毒性方面，對照組貧血和血小板減少癥發生率分別為36.7%、30.0%，均顯著高于試驗組的3.3%、6.7%，差異有統計學意義（P<0.05），非血液學毒性方面，對照組疲勞和惡心嘔吐發生率分別為26.7%、33.3%，均明顯高于試驗組的3.3%，10.0%，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。兩組在治療期間均沒有發生與治療相關的死亡。

3 討論

口服尿嘧啶和替加氟的組合（通常稱為優福定UFT）是含有二氫嘧啶脫氫酶（DPD）抑制劑的口服5-FU衍生藥物，除了直接的細胞毒性作用外，UFT還可能通過抗血管生成作用抑制術后復發的發生[19]。對在日本進行的六項臨床試驗的2 003位患者的薈萃分析表明，肺鱗狀細胞癌使用UFT進行術后輔助化療有效（HR=0.82，95%CI：0.57，1.19）[20]。替吉奧中所含的替加氟是5-FU的前藥，進入體內后能夠轉化為5-FU并發揮治療效果;吉美嘧啶是DPD的抑制劑，能夠抑制5-FU的分解，增加體內的藥物濃度;奧替拉西鉀能抑制胃腸道中5-FU的磷酸化并降低藥物在胃腸道的分布，從而降低5-FU的胃腸道毒性作用[7-8，21]。此外，口服化療可以減輕患者的生理和心理負擔，還具有進行門診治療的便利性。

本研究發現在完全切除的Ⅱ～Ⅲa期肺鱗癌患者中，替吉奧輔助化療是有效的，并且替吉奧加奈達鉑療法不劣于吉西他濱加奈達鉑療法，兩組2年RFS比較差異無統計學意義（P>0.05），與Iwamoto等[9]報道結果相似。

在本研究中，與試驗組和對照組相關的不良反應符合預期：血液學毒性方面，對照組貧血和血小板減少癥發生率分別為36.7%、30.0%，均顯著高于試驗組的3.3%、6.7%，差異有統計學意義（P<0.05）。同時發現試驗組的中性粒細胞減少癥較先前的術后輔助試驗結果改善：ANITA試驗92%的受試者和JBR.10試驗86%的受試者出現中性粒細胞減少[22-23]。就非血液學毒性而言，對照組疲勞和惡心嘔吐發生率分別為26.7%、33.3%，均明顯高于試驗組的3.3%、10.0%，差異有統計學意義（P<0.05）。盡管樣本量雖小，但兩組中均沒有與治療有關的死亡，而在先前的試驗中報告了與治療相關的死亡（IALT：0.8%，JBR.10：0.8%，ANITA：2%）[24]。

本研究的主要局限性是樣本數少及隨訪時間較短，還需要進行更大規模的替吉奧加奈達鉑療法的臨床試驗。其次，生活質量是輔助化療臨床試驗中的重要考察因素，然而本研究尚未調查生活質量，這也是本研究的局限性。

總之，作為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療方案，替吉奧聯合奈達鉑療法不劣于吉西他濱聯合奈達鉑療法，可降低不良反應，可作為Ⅱ～Ⅲa期肺鱗狀細胞癌術后輔助治療的一種選擇。

參考文獻

[1] Siegel R L，Miller K D，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，68（5）：229-237.

[2] Travis W D，Brambilla E，Burke A P，et al.WHO Classification of Tumours of the Lung，Pleura，Thymus and Heart[J].Lyon：International Agency for Research on Cancer，2015，28（13）：112-119.

[3] Mountain C F.Revisions in international staging system for lung cancer[J].Chest，1997，111（6）：1710-1717.

[4] Goya T，Asamura H，Yoshimura H，et al.Prognosis of 6644 resected non-small cell lung cancers in Japan：a Japanese lung cancer registry study[J].Lung Cancer，2005，50（2）：227-234.

[5] Pignon J P，Tribodet H，Scagliotti G V，et al.Lung adjuvant cisplatin evaluation：a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J].J Clin Oncol，2008，26（21）：3552-3559.

[6] Shukuya T，Yamanaka T，Seto T，et al.Nedaplatin plus docetaxel versus cisplatin plus docetaxel for advanced or relapsed squamous cell carcinoma of the lung （WJOG5208L）：a randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2015，16（16）：1630-1638.

[7] Kubota K，Sakai H，Katakami N，et al，Tokyo Cooperative Oncology Group.A randomized phase Ⅲ trial of oral S-1 plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer：TCOG0701 CATS trial[J].Ann Oncol，2015，26（7）：1401-1408.

[8] Tamiya A，Tamiya M，Shiroyama T，et al.Phase Ⅱ trial of carboplatin，S-1，and gefitinib as first-line triplet chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer patients with activating epidermal growth factor receptor mutations[J].Med Oncol，2015，32（3）：40.

[9] Iwamoto Y，Mitsudomi T，Sakai K，et al.Randomized phase Ⅱ study of adjuvant chemotherapy with long-term S-1 versus Cisplatin+S-1 in completely resected stage Ⅱ-ⅢA non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res，2015，21（23）：5245-5252.

[10] Okumura S，Sasaki T，Satoh K，et al.Feasibility of adjuvant chemotherapy with S-1 consisting of a 4-week administration and a two-week rest period in patients with completely resected non-small cell lung cancer[J].Mol Clin Oncol，2013，1（1）：124-130.

[11] Soh J，Okumura N，Nakata M，et al.Randomized feasibility study of S-1 for adjuvant chemotherapy in completely resected Stage IA non-small-cell lung cancer：Results of the Setouchi lung cancer group study 0701[J].Jpn J Clin Oncol，2016，46（8）：741-747.

[12]史磊，張國耀，馬天江.替吉奧與吉西他濱分別聯合順鉑一線治療Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國實用醫藥，2016，11（15）：164-165.

[13]陳燦，房卿，周慶元.替吉奧+順鉑與吉西他濱+順鉑對EGFR野生型晚期NSCLC患者血清及腫瘤組織中惡性指標的影響[J].海南醫學院學報，2016，22（15）：1710-1713.

[14]楊金山，魏傳芳，李靜.紫杉醇聯合順鉑與替吉奧聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的療效對比研究[J].癌癥進展，2016，14（5）：480-482.

[15]黃銀梅，吳曉文，蔡東林.替吉奧聯合順鉑與紫杉醇聯合順鉑治療中晚期非小細胞肺癌的臨床比較[J].臨床醫學工程，2018，25（12）：1651-1652.

[16]梁華，張海梅，賀文茜，等.替吉奧聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效對比觀察[J].中國老年保健醫學，2012，10（4）：101-103.

[17] Edge S B，Byrd D R，Compton C C，et al.American Joint Committee on Cancer （AJCC） Cancer Staging Manual[J].The Breast，2010，86（36）：567-573.

[18] Basch E，Reeve B B，Mitchell S A，et al.Development of the National Cancer Institute's patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events （PRO-CTCAE）[J].J Natl Cancer Inst，2014，106（9）：dju244.

[19] Basaki Y，Chikahisa L，Aoyagi K，et al.Gamma-hydroxybutyric acid and 5-fluorouracil，metabolites of UFT，inhibit the angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor[J].Angiogenesis，2001，4（3）：163-173.

[20] Hamada C，Tanaka F，Ohta M，et al.Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2005，23（22）：4999-5006.

[21] Shirasaka T，Shimamato Y，Ohshimo H，et al.Development of a novel form of an oral 5-fluorouracil derivative （S-1） directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5-fluorouracil by two biochemical modulators[J].Anticancer Drugs，1996，7（5）：548-557.

[22] Douillard J Y，Rosell R，De Lena M，et al.Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer （Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]）：a randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2006，7（9）：719-727.

[23] Winton T，Livingston R，Johnson D，et al.Vinorelbine plus cisplatin vs.observation in resected non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med 2005，352（25）：2589-2597.

[24] Arriagada R，Bergman B，Dunant A，et al.Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2004，350（4）：351-360.

（收稿日期：2020-02-17） （本文編輯：桑茹南）