選擇最合理的治療方案

章必成

腫瘤異質性決定了治療多樣性

惡性腫瘤最大的特征莫過于異質性。所謂異質性，是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性和預后等各方面產生差異。

腫瘤異質性首先指腫瘤內既有致瘤細胞亞群，也有非致瘤細胞亞群;同時，既指腫瘤起因于遺傳不穩定性，也起因于表觀遺傳不穩定性。腫瘤異質性可分為瘤間異質性和瘤內異質性兩類，其中前者指不同腫瘤的細胞之間的基因與表型不同，后者指的是相同腫瘤的不同細胞之間的基因與表型也不同。其中，瘤內異質性又有空間異質性（相同腫瘤的不同區域不同）與時間異質性（原發性腫瘤與繼發性腫瘤不同）之分，還包括細胞異質性、基因異質性和對臨床治療的反應異質性等。

腫瘤異質性來自環境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機性。正是因為有環境因素不均一性的存在，所以才會有腫瘤“微環境”的說法。基因突變的隨機性一方面體現在突變位點的多樣性上，另一方面也體現在突變后是否致瘤上。比如，一個細胞的基因突變可致癌，而另一個細胞的基因突變后卻不致癌。

腫瘤的異質性提示準確診斷的重要性。首先，依據單一腫瘤標本活檢是不全面的，因其代表不了整塊腫瘤，所以更提倡多點穿刺活檢。第二，以往病理醫師對腫瘤樣品取材時，常關注晚期及最壞的瘤組織，而對其他區域則可能漏檢，因此，建議全部取材。第三，由于基因表達等生物標志物在腫瘤中存在著差異性表達，所以推薦多種手段（如免疫組化、原位雜交或二代基因測序等）進行聯合檢測。

腫瘤的異質性決定了腫瘤治療手段的多樣性。除了放療、手術等局部治療外，目前還有化療、免疫治療和靶向治療等全身治療手段。由于腫瘤異質性的存在，任何一種方法，尤其是全身治療手段的有效率都不是100%;其次，在部分患者身上，某種治療可能導致部分腫瘤細胞消退，而另外部分的腫瘤可能反而得以生長;第三，部分治療有效的患者僅在某一段時間內有療效，然后不久就會出現耐藥和復發。

腫瘤異質性的廣泛存在已被證實，但瘤內不同克隆亞群間和克隆與微環境間的生物學關系仍不清楚。但可以肯定的是腫瘤是一個非常復雜的整體，目前的診斷及治療都是不全面的。部分學者已開始從腫瘤異質性方面探索腫瘤的診治，爭取實現精確診斷和精準治療。

如何實現精準治療

第一步，需要明確惡性腫瘤的病理。當腫瘤患者來到醫院，我們需要首先明確患者的病變性質，即良惡性問題;如果是惡性，還要進一步明確具體的病理類型。以肺癌為例，它通常分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）;其中NSCLC又包括鱗癌、腺癌和大細胞癌等類型。SCLC和NSCLC的生物學行為和預后完全不同，治療原則和對治療的敏感性也大有差別。在NSCLC中，鱗癌和腺癌在基因突變、腫瘤突變負荷等方面也有很大的差別，因此治療方案往往有很大的不同。

第二步，需要明確惡性腫瘤的分期。惡性腫瘤通常分為I-IV期，其中I、II-III和IV期基本上對應老百姓所說的早、中和晚期。多部位CT、腦磁共振、全身骨掃描和B超通常可用于分期，但我們更推薦的是全身PET-CT+磁共振組合。不同部位、不同分期的腫瘤的治療原則有明顯不同。以NSCLC為例，I期可以選擇直接手術，其中Ia期患者在術后無需接受輔助放化療，Ib期患者在術后根據有無高危因素決定是否需要接受輔助化療;II期患者一般首選手術，術后接受化療;III期患者比較復雜，需要根據具體情況具體分析;IV期患者一般沒有手術機會，多選擇以化療、靶向治療或免疫治療為基礎的綜合治療。

第三步，需要明確惡性腫瘤的生物標志物。通過尋找生物標志物以判斷腫瘤的生物學行為，選擇合適的治療手段，是精準醫學的一個重要特點。近年來，各種生物標志物（包括預測標志物和預后標志物等）已經開始用于腫瘤免疫治療的預后判斷和療效預測，并收到良好效果。其中預測標志物通常用于預測特定人群對某種特定手段的療效，可以成為治療的靶點。迄今為止，臨床常用的腫瘤預測生物標志物包括：乳腺癌（HER-2、ER/PR）、結直腸癌（K-ras）、胃腸道間質瘤（c-Kit）、胃癌（HER-2）、NSCLC（EGFR、ALK和Braf等），以及黑色素瘤（Braf）等。

什么樣的鑰匙配什么樣的鎖。在明確了上述三個問題之后，臨床醫生就可以給每位腫瘤患者制定最合適的個體化治療方案，從而實現精確治療。

部分惡性腫瘤的分型和治療

乳腺癌 ?除了要關注乳腺癌的分期和具體病理類型之外，根據ER、PR、Her-2和Ki67等指標的表達差異，乳腺癌又被分為以下4種分子分型。第一種類型叫Luminal A 型。這是乳腺癌最常見的分子亞型，主要分子特征是ER和/或PR（+）、Her-2（-）和Ki67<14%。第二種類型叫Luminal B型。此型包括兩個部分，一部分的特征是ER和/或PR（+）、Her-2（-）和Ki67≥14%，另一部分的特征是ER和/或PR（+）、Her-2（+）。第三種類型叫Her-2過表達型。主要分子特征是ER（-）、PR（-）和Her-2（+）。第四種類型叫基底細胞樣型。其分子特征是ER（-）、PR（-）和Her-2（-）。

在治療方案方面，Luminal A型乳腺癌對內分泌治療的反應最佳，所以通常只需采用內分泌治療即可。Luminal B型對內分泌治療仍有效，但是通常必須加用化療;其中針對Her-2表達陽性的Luminal B型乳腺癌， 在化療和內分泌治療的基礎上可以加上靶向治療。Her-2過表達型對內分泌治療無效，所以只能選擇化療，并且都是靶向治療的適應病例。基底細胞樣型既不適合內分泌，也不適合靶向治療，所以只能選擇化療。

大腸癌 ?除了要關注大腸癌的分期、具體病理類型和具體部位（如左半結腸、右半結腸和直腸等）之外，根據Ras基因突變情況，大腸癌通常分為Ras野生型和突變型。Ras野生型晚期大腸癌患者，在化療的基礎上，既可以聯合使用西妥昔單抗，也可以聯合貝伐珠單抗。而Ras突變型晚期大腸癌患者只能選擇化療聯合貝伐珠單抗治療。此外，根據是否存在MMR缺失（微衛星穩定性），大腸癌又可分為MMR缺失型（微衛星高度不穩定型）和MMR完整型（微衛星穩定型）。晚期MMR缺失型大腸癌患者，可以單獨使用免疫治療，或者免疫聯合化療;而MMR穩定型大腸癌患者，在一線治療時并不推薦免疫治療，只能選擇化療。

肝癌 ?肝癌目前沒有分子分型，但根據病理學可分為肝細胞癌、膽管細胞癌和混合型肝癌等。早期肝癌，無論哪種病理類型，都應該選擇手術，術后根據準確分期和病理情況選擇是否需要進行輔助治療。對進展期或晚期肝細胞癌患者，可以首選免疫治療聯合靶向治療，并輔以合適的局部治療（如肝動脈栓塞治療、消融治療或放療等）;但晚期膽管細胞癌患者通常只能選擇化療聯合免疫治療。