金線蓮聯合恩替卡韋治療濕熱型HBeAg 陽性慢性乙型肝炎31 例

陳 瑋，吳仕明，林 恢，陳 達，劉政芳，李 芹，黃德福

（福建醫科大學孟超肝膽醫院，福建 福州 350025）

近年來，隨著我國乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接種的普及，HBV 的感染率出現明顯下降。 根據2016年人群HBsAg 調查統計結果，HBV 流行率估計為6.1%，診斷率為 18.7%，治療率為 10.8%［1］。 但根據WHO 的分類標準，我國的HBV 仍處于中度流行水平。 而HBV 復制水平與肝硬化和肝癌進展的風險呈正相關［2］，此外，HBV 感染后發生的相關疾病給患者造成沉重的經濟負擔［3］。 《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［4］明確指出使用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎（CHB），療效確切，然而，恩替卡韋可能引起乳酸蓄積等風險。 另一方面，若未實現臨床治愈，患者停藥后則面臨HBV 反彈、肝炎復發甚至肝衰竭、肝硬化、肝癌的風險。 因此，針對HBeAg 陽性CHB 患者，如何提高HBeAg 血清轉換率，使其實現臨床治愈，降低患者長期用藥的經濟負擔以及與HBV、抗病毒藥物相關的風險，則值得進一步研究。體外藥理實驗中，金線蓮鮮草煎劑體現出一定的抗HBV 活性［5］，因此，本研究觀察金線蓮鮮草煎劑聯合恩替卡韋對濕熱型HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者HBV 及HBsAg、HBeAg 等乙肝病毒標志物水平的影響，并進行血常規、腎功能、尿常規、心電圖等檢查，從而評估該治療方案對HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會肝病學分會與中華醫學會感染病分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》［4］中 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的診斷標準：血清HBsAg 陽性持續時間超過6個 月 ，HBeAg 陽性，HBV-DNA 可測出，ALT 反復或持續異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

1.2 中醫辨證標準 參照中華中醫藥學會內科分會制定的《病毒性肝炎中醫辨證標準》［6］辨為慢性肝炎肝膽濕熱證，主癥：① 脅肋脹痛；② 舌苔黃膩。次癥：① 納呆嘔惡，厭油膩；② 身目發黃；③ 尿黃。具備所有主癥者，即屬本證；具備主癥①及次癥3 項中的任何2 項者，即屬本證；具備主癥②及次癥①、②者，即屬本證。

1.3 納入標準 ① 年齡18～65 歲；② ALT 持續或反復升高，不低于2 倍正常值上限，HBV-DNA 高于2.0×104IU/mL（1.0×105copies/mL）；或存在明顯的肝臟炎癥（2 級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2 級以上；③ 患者經充分知情同意，自愿入組并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 合并有代謝性、藥物性或自身免疫性等非病毒性肝病；② 入組前6 個月內曾使用抗HBV 活性藥物；③ 重疊其他嗜肝病毒感染或合并HIV 感染；④ AFP 升高，或影像學提示有肝硬化、肝癌者；⑤ 有其他未得到良好控制的嚴重疾病者；⑥ 有懷孕需求，或處于妊娠期及哺乳期的婦女；⑦ 正在參加其他藥物實驗者。

1.5 一般資料 收集 2016 年 9 月—2018 年 12 月在我院門診就診的符合抗病毒治療指征的濕熱型HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者72 例，采用隨機數字表法分為實驗組與對照組各36 例。 實驗組男25例，女 11 例，平均年齡（37.83±9.47）歲，平均病程（10.66±7.51）年；對照組男 26 例，女 10 例，平均年齡（38.01±9.12）歲，平均病程為（9.95±8.07）年。 2組性別、年齡、病程等方面比較，均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療過程中實驗組脫落5例，對照組脫落4 例，均因頻繁前往異地，無法按時隨訪。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采用恩替卡韋（甘倍輕，四川海思科制藥有限公司生產，批號：160608、160609），每次0.5 mg，每天 1 次，餐后 2 h 服用。

2.1.2 實驗組 在對照組治療基礎上，每日取產自福建省福州市閩侯縣的金線蓮鮮草（由福州佳樂達生物工程有限公司種植） 30 g，清水洗凈后，加冷水800 mL，先予武火煮沸，而后繼續文火熬20 min，冷卻后分次代茶飲。 2 組療程均為24 周。

2.2 觀測指標 治療前后分別采用免疫熒光法測定血清乙肝兩對半定量，采用PCR 法測定血清HBVDNA 定量，并進行血常規、腎功能、尿常規、心電圖等檢查以進行安全性評估。

2.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行處理。 計量資料呈正態分布以表示，采用t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2 組治療前后 HBV-DNA、HBsAg、HBeAg 變化比較 見表1。

表1 2 組治療前后 HBV-DNA、HBsAg、HBeAg 變化比較

表1 2 組治療前后 HBV-DNA、HBsAg、HBeAg 變化比較

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

組別n實驗組31對照組32時間治療前治療后差 值治療前治療后差 值HBV-DNA/（Log IU/mL）7.182±1.909 3.533±1.2721）3.676±1.097 7.059±1.726 3.694±1.3881）3.419±1.241 HBsAg/（IU/mL）20 943.615±4 276.166 5 418.358±461.6721）15 895.187±505.7982）20 590.411±4 222.990 7 689.022±1 547.5801）12 877.129±1 688.209 HBeAg/（s/co）1 043.883±109.078 89.939±41.5591）953.788±279.3712）1 055.767±91.318 118.135±25.4111）928.626±433.165

3.2 不良反應情況 2 組治療前后血常規、腎功能、尿常規、心電圖等安全性指標均未見異常。

4 討 論

上述數據表明：金線蓮鮮草煎劑聯合恩替卡韋治療濕熱型HBeAg 陽性慢性乙型肝炎24 周，在HBV-DNA 的下降幅度上與對照組相仿（P＞0.05），但 HBsAg 及 HBeAg 下降幅度優于對照組（P＜0.05），預示金線蓮鮮草煎劑聯合恩替卡韋進行長療程治療，可能提高HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的臨床治愈率。

CHB 的中醫病機是濕熱疫毒之邪內侵，隱伏血分，引發“濕熱蘊結”，濕熱疫毒郁久傷陰可致“肝腎陰虛”［7］。 金線蓮清熱、解毒、利濕之力可針對濕熱疫毒之邪，其平肝固腎之功效則針對病機中的內因環節。 金線蓮鮮草可藥食兩用，民間常用金線蓮鮮草或干草煲湯，未見藥物性肝損傷報道。 因此，濕熱型HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者可進行更長療程的臨床觀察，進一步評估臨床療效及安全性。

金線蓮是福建省地域特色珍稀中草藥，味甘，微苦，性平，有清熱解毒、涼血平肝、祛風利濕之功效，民間有“藥王”“金草”“神藥”等美稱。 現代藥理學研究顯示：金線蓮所含的氨基酸中，有10 余種可能具有良好的生物活性［8］。 而金線蓮所含的多糖類化合物在實驗室研究中也體現出具有增強免疫的作用，能夠非特異性地提高免疫力，還具有延緩衰老、防治癌癥、保肝護肝以及治療肝炎等效用［9-11］。以小鼠為目標開展的動物實驗提示：金線蓮所含的活性成分使脾臟的淋巴細胞增殖更加活躍［12］。將金線蓮中提取的金線蓮多糖用于小鼠，進行免疫調節研究發現：金線蓮多糖能夠使胸腺重量顯著增加，胸腺指數得以提升，巨噬細胞的吞噬功能得到增強，健康小鼠的部分免疫因子的分泌水平得到提高［13］。金線蓮的藥理成分，如何在HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者的免疫機制中發揮作用，尚待進一步研究。