不同劑量阿托伐他汀治療老年冠心病的效果及對(duì)肝功能的影響

王妍妍，路 飛，胡 濤

2015年世界衛(wèi)生組織的調(diào)查報(bào)告顯示，冠心病(CHD)已成為人類死亡的首要原因，每年約有876萬(wàn)人死于CHD，占全球人類死亡總數(shù)的26.6%，且增長(zhǎng)迅速[1]。高齡老年CHD診治專家共識(shí)指出，藥物治療是慢性穩(wěn)定性CHD治療的主要措施，緩解缺血癥狀和改善遠(yuǎn)期預(yù)后是主要原則[2]。目前普遍認(rèn)為CHD與血脂關(guān)系密切，控制血脂對(duì)降低CHD發(fā)病有不可替代的意義[3]。他汀類藥物是臨床常用的調(diào)脂藥，不僅能顯著降低膽固醇，還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化等多方面的保護(hù)心血管作用[4]，因此應(yīng)用于CHD治療；但其應(yīng)用無(wú)標(biāo)準(zhǔn)劑量，主要以臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布新指南指出，臨床確診為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者應(yīng)該接受高強(qiáng)度的他汀類藥物治療[5]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，阿托伐他汀對(duì)降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血脂、炎性因子有效，且隨劑量增加，其降脂、抗炎效果明顯增加[6]。目前有關(guān)高劑量阿托伐他汀用藥劑量的相關(guān)研究較少見，本研究回顧性分析了130例老年CHD患者的臨床資料，旨在探究不同劑量阿托伐他汀治療老年CHD的療效及對(duì)患者肝功能的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月—2018年9月我院收治的130例老年CHD患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心臟彩超、冠脈造影檢查確診為CHD；年齡>65歲；入組前無(wú)他汀類藥物用藥史；無(wú)嚴(yán)重器官功能損傷者；服藥依從性良好；患者對(duì)本研究知情同意并簽字。經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、急性心肌炎、心臟瓣膜病等其他心臟病患者；控制不佳的糖尿病、高血壓病患者；入組前已有肝功能異常或肝病史者；有明確的他汀類藥物使用禁忌證；臨床資料不完整。根據(jù)治療方案分為低劑量組62例和高劑量組44例。低劑量組男40例，女22例；年齡66～82(76.39±4.89)歲，體重指數(shù)(BMI)20～29(24.40±3.72)kg/m2。高劑量組男27，女17例，年齡66～80(75.56±4.50)歲，BMI 20～29(24.97±3.54)kg/m2。2組性別、年齡、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括β-受體阻滯劑、抗血小板制劑、硝酸酯類等。低劑量組給予阿托伐他汀(愛爾蘭 Pfizer Ireland Pharmaceuticals公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20120050)20 mg/d，口服，1/d；高劑量組給予阿托伐他汀40 mg/d，口服，1/d。2組均治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效為治療后患者心絞痛次數(shù)顯著下降、降幅>80%，心電圖顯著改善；有效為治療后患者心絞痛次數(shù)明顯下頸、降幅>50%，心電圖明顯改善但未達(dá)顯效；無(wú)效為患者心絞痛發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯降低，心電圖無(wú)明顯改善[7]。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2血脂、炎性因子和肝功能指標(biāo)：治療前、治療后3個(gè)月，分別抽取2組外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)水平和肝功能。

1.3.3血管內(nèi)皮功能：2組于治療前、治療后3個(gè)月均使用DC-N2S型彩超診斷儀(邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn))行血管內(nèi)皮功能檢測(cè)。患者仰臥休息15 min后自然舒張狀態(tài)下測(cè)定肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑，進(jìn)行充血測(cè)算肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)，給予硝酸甘油0.5 mg舌下含服，再次充血測(cè)算肱動(dòng)脈非內(nèi)皮依賴性舒張功能(NMD)。

1.3.4心血管不良事件(MACE)發(fā)生率：隨訪6個(gè)月記錄2組患者M(jìn)ACE發(fā)生率，包括心絞痛、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心源性死亡等。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后3個(gè)月，高劑量組治療總有效率高于低劑量組(P<0.05)。見表1。

表1 2組冠心病患者臨床療效比較[例(%)]

2.2血脂水平比較 治療前2組TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后TC、TG、LDL-C均低于治療前，HDL-C高于治療前，且高劑量組較低劑量組上述指標(biāo)變化更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組冠心病患者治療前后血脂水平比較

2.3炎性因子水平比較 2組治療前hs-CRP、TNF-α、sICAM-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后hs-CRP、TNF-α、sICAM-1均低于治療前，且高劑量組低于低劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 2組冠心病患者治療前后炎性因子水平比較

2.4血管內(nèi)皮功能比較 2組治療前肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NMD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NMD均高于治療前，且高劑量組高于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 2組冠心病患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較

2.5肝功能異常發(fā)生率比較 高劑量組和低劑量組的肝功能異常發(fā)生率分別為70.45%(31/42)、35.48%(22/62)。高劑量組肝功能異常發(fā)生率高于低劑量組(P<0.05)。

2.6MACE發(fā)生率比較 隨訪6個(gè)月，高劑量組和低劑量組MACE發(fā)生率為分別為4.55%(2/44)、12.90%(8/62)。2組MACE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

血脂及脂蛋白異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展最重要的危險(xiǎn)因素，糾正其異常對(duì)控制甚至逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有重要的臨床意義[8]。阿托伐他汀是重要的調(diào)脂藥物，國(guó)外研究證實(shí)，阿托伐他汀劑量>80 mg/d可體現(xiàn)出更佳臨床獲益，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率[9]。陳爾周等[10]報(bào)道，阿托伐他汀治療CHD劑量40 mg/d 療效優(yōu)于20 mg/d。李加林等[11]認(rèn)為，阿托伐他汀40 mg/d在減輕斑塊炎性反應(yīng)、穩(wěn)定及控制斑塊、改善血管內(nèi)皮功能方面效果優(yōu)于20 mg/d。但梁宇等[12]報(bào)道，阿托伐他汀40 mg/d較20 mg/d發(fā)生嚴(yán)重肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加。李曉云和易文燕[13]進(jìn)行meta分析顯示，大劑量阿托伐他汀可使中國(guó)CHD獲得更佳臨床療效的同時(shí)，不增加胃腸道、肌肉不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，高劑量阿托伐他汀治療CHD的用藥安全性仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

文獻(xiàn)報(bào)道，高齡老人肌力下降，肝臟儲(chǔ)備能量下降，發(fā)生橫紋肌溶解和肝功能損傷等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[14]。本研究結(jié)果顯示，高劑量組肝功能異常發(fā)生率高于低劑量組，但多數(shù)肝功能異常患者經(jīng)減量或?qū)ΠY處理后肝功能恢復(fù)正常，可持續(xù)使用阿托伐他汀。說(shuō)明40 mg/d的阿托伐他汀在一定程度增加了患者不良反應(yīng)，但仍有臨床應(yīng)用價(jià)值，與趙培等[5]研究結(jié)論有差異，推測(cè)原因與這兩個(gè)研究樣本量和肝功能異常定義不同有關(guān)。

阿托伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，可通過(guò)抑制羥甲基戊二酰輔酶來(lái)減少肝臟內(nèi)膽固醇合成，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，減少肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)合成，加速循環(huán)血液中VLDL清除[15]。阿托伐他汀還可通過(guò)改變HDL-C/LDL-C的分布，使其向動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的有益表型轉(zhuǎn)變[16]。本研究結(jié)果顯示，高劑量組治療總有效率高于低劑量組，治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C水平均優(yōu)于低劑量組。炎癥反應(yīng)也在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用[17]。本研究結(jié)果顯示，高劑量組治療后hs-CRP、TNF-α、sICAM-1水平均低于低劑量組，說(shuō)明高劑量阿托伐他汀更有利于控制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

CHD的發(fā)病主要涉及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈管壁增厚變硬及失去彈性血管管腔縮小等過(guò)程，血管內(nèi)皮功能異常在動(dòng)脈粥樣硬化早期及CHD發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NMD均增高，這說(shuō)明20、40 mg/d阿托伐他汀均有利于改善CHD患者血管內(nèi)皮功能，且高劑量阿托伐他汀更有利于提高肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、FMD、NMD水平。本研究結(jié)果還顯示，2組MACE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或需更多遠(yuǎn)期隨訪研究以評(píng)估高劑量阿托伐他汀對(duì)CHD預(yù)后的影響。

綜上所述，高劑量阿托伐他汀治療老年CHD有利于提高療效，能更好地控制患者血脂、炎性因子水平和改善血管內(nèi)皮功能，但可使患者肝功能損傷風(fēng)險(xiǎn)增高。