中藥液體制劑澄明度分析和控制

朱兆林 朱明巖

摘? 要：分析中藥口服液體制劑中澄明度異常產生的原因，找出重點工序和質量控制點，制定相應的控制措施，以降低中藥口服液體制劑出現澄明度異常現象的風險。

關鍵詞：中藥;液體制劑;澄明度;解決措施

0? ? 引言

隨著國家經濟的發展，人們用藥質量意識的提高，藥品質量安全問題日益成為人們關注的焦點，因而在中藥口服液體制劑的澄明度控制方面就提出了更高的要求。大多數中藥口服液體制劑的說明書性狀項下都會有“液體” “澄清液體” “久置可有微量沉淀或絮狀物”等表述，患者在用藥前應仔細閱讀說明書，正確進行使用。

1? ? 中藥材的前處理、提取、濃縮

中藥材的前處理一般包括凈選、洗滌、干燥、炮制、粉碎和滅菌等;主要是起到去除雜質，分離并除去非藥用部位;同時也可以減少藥材表面微生物負荷，利于制劑生產和用藥安全。中藥口服制劑需要將藥材經提取和濃縮后進行制劑投料生產，生產過程中要根據不同藥材的特性采用適當的溶媒進行處理，既要保證物質基礎不改變，又要確保物質基礎最大程度的富集，還要減少無效成分的浸出。在提取過程中要控制好提取溶劑的選擇，提取的次數、溫度、時間、壓力，溶媒的濃度、用量以及加入的方法等，從而降低后續生產除雜的難度，最終保證成品澄明度的穩定。近年來，新的提取方法如超臨界二氧化碳萃取、超聲提取、逆流動態提取，為中藥生產實現自動化、數字化、智能化的應用奠定了基礎。

2? ? 中藥口服液體制劑工藝流程

中藥口服液體制劑目前生產主要工序有浸膏冷藏、稱量、配料（投料/熱處理/調pH值）、靜置/冷藏、過濾（離心、活性炭、濾膜、濾芯等）、混勻、洗灌封軋蓋、滅菌、燈檢、包裝和儲運。下面重點分析制劑配液過程、洗灌封過程對澄明度的影響。

2.1? ? 配液

在配液過程中一般都會采取熱配（有的品種還會出現煉蜜）、冷藏、過濾等方式進行除雜的過程，確保最終產品澄明度穩定。在配液過程中，尤其是有煉蜜（老蜜、中蜜、嫩蜜）的工序時，要重點關注容器的容積和煉蜜量的比例，因為在煉蜜過程中會出現起泡沫的現象，如果容器的容積小，則不方便對過程的控制（容易從容器中溢出來），且容器太小煉蜜不一定能煉透，容易出現“夾生”現象，后續灌封好的產品經過滅菌后容易出現澄明度異常現象。容器和煉蜜量的比例筆者建議在5：1左右最為合適;還有煉蜜的蒸汽壓力、煉蜜的沸騰程度、煉蜜的時間控制等要根據實際情況進行摸索研究，制定出煉蜜的標準，如煉蜜的時間、煉蜜的溫度、煉蜜的量/相對密度、拉絲的長短/色澤等;同時因蜂蜜的糖分高，容易滋生和吸引蚊蟲，因此相應的除蚊蟲、防蚊蟲的設備設施必不可少，如滅蚊燈、風幕、擋鼠板、夾鼠板、電貓等。值得注意的是，滅蚊燈的使用過程中，要注意自身的清潔措施，否則它將會是很大的污染源;同時老鼠對電氣元件尤其是電線的危害較大，一定要嚴加防范，以防設備設施的電路發生故障。

在配液前，還要對浸膏的性狀進行檢查，對浸膏存儲的有效期等進行驗證（包括存儲的溫度、相對濕度、時長等）。在配液過程中，要按照工藝要求控制好藥液每一步的pH值，這樣才能保證有效成分的富集和無效成分的去除，才能更有效地控制藥液的澄明度。目前，口服制劑產品的pH值控制標準相對較松，一般在4.0～8.0的范圍內，在正常控制過程中pH值需要相對穩定，如果出現超趨勢的情況，需要引起警覺，從人員、機器設備、物料、環境、SOP執行、檢測等方面展開調查，找出原因，加以控制，并制定出切實有效的糾偏預防措施。如果pH值控制不當，會造成藥液出現澄明度異常的情況，如渾濁、析晶等，需要從生產中摸索出適宜的工藝參數;同時，有些品種在受熱前后pH值也有一定變化，這就需要對滅菌/熱處理過程中變化數值進行數據收集分析，制定適宜的滅菌前后藥液工藝參數，確保成品的pH值及各項指標在內控標準范圍內。

2.2? ? 靜置/冷藏

在冷藏環節要根據工藝要求對溫度進行控制，選用相應的冷卻液。目前常用的冷藏方式有飲用水冷卻、空調冷凍水（7 ℃）冷卻、乙二醇系統、冷庫（-25～5 ℃）等;冷庫根據溫度的不同分為保鮮庫（0～5 ℃）、冷藏庫（-20～-10℃）、低溫庫（-25～-22 ℃）以及速凍庫。要根據不同品種、工藝選用不同的冷藏條件，大多數廠家會選擇飲用水和空調冷凍水交替使用（冬季使用飲用水進行冷藏，夏季使用空調冷凍水進行冷藏），在保證冷藏效果的前提下可以有效節約生產成本。但一定要根據工藝需求溫度進行合理設計，要考慮有些季節空調制冷機組的運行情況，設計好相應的溫度控制系統，并配備溫度異常報警裝置;冷藏時間要根據藥液的澄明度情況制定，筆者建議一般藥液靜置/冷藏以不超過5天為宜（以防藥液在靜置/冷藏期間變質）。熱處理冷藏是控制澄明度的主要法寶，控制好熱處理冷藏的溫度、時間、次數是保證口服液體制劑產品澄明度最有效的方法之一。

2.3? ? 過濾方式的使用

傳統過濾方式有板框（濾紙）、鈦棒過濾、抽濾（濾紙）等，目前主要過濾方式有離心、膜分離技術等。選用合適的過濾方式，對保證產品澄明度有較好的效果。如果一種過濾方式達不到要求，還可以使用兩種或多種過濾方式并行;同時還要考慮過濾液的溫度，不同溫度下的過濾對澄明度也會有一定的影響。

2.3.1? ? 傳統過濾方式

在板框/抽濾過程中要明確濾紙材質、層數、更換的頻次（過濾藥液量）等信息，還要結合生產的量選擇相應型號的設備，另外要考慮濾紙一旦破損將對藥液帶來怎樣的影響等;鈦棒過濾要規定鈦棒孔徑、尺寸、數量、過濾的量以及鈦棒本身清潔方法等信息。

2.3.2? ? 離心過濾方式

要規定好離心機轉速（離心機轉速≥10 000 r/min為高速離心機，離心機轉速<10 000 r/min為低速離心機）、流量、轉鼓容積、離心設備數量等信息;離心機選型也尤為重要，目前市場上有碟片式離心機、管式離心機、沉降式離心機、過濾式離心機、三足式離心機、臥式刮刀料離心機和活塞推料離心機等[1]。離心法應用于中藥口服制劑生產具有可連續生產、工藝流程短、有效成分損失小的優點，因此在該領域的應用中有著上升的勢頭。目前的設計一般是使用冷藏罐進行冷藏，但在離心過程中，要根據藥液雜質特性，考慮藥液從冷藏罐出液的方式（如底部、側面或上液面），以達到最佳過濾效果;同時，還需要考慮離心后藥液是否起泡，如若起泡，還需要考慮如何進行消泡，否則會嚴重影響生產連續性。目前常用的消泡方法有靜置（需要時間較長且容器容積相對要大）、加適宜消泡劑、加相應目數濾網、接收罐采用側進液（減緩藥液下降沖力，減少泡沫產生）等方式。

2.3.3? ? 膜分離方式

膜分離法要規定好濾膜孔徑、數量、尺寸、材質等基本信息，膜分離技術在目前制藥行業中應用較為廣泛并且日趨成熟[2-4]。但中藥口服制劑因成分復雜，雜質相對較多，易造成膜堵塞，通量降低，有效成分損失較大，膜使用壽命變短，投入成本較大等，在中藥口服制劑中應用還不普及。膜分離技術目前在水處理領域是最先進的方法之一，尤其是在純化水制備方面，取得了較好的效果;同時也為環境保護做出了巨大貢獻[5]。作為一種新興的高新技術，膜分離技術應用于中藥口服制劑生產，在設計、選型中要考察藥液中雜質量、實際操作壓力、進料流速、藥液溫度、生產量、清洗液的溫度等。

目前結合膜技術的應用也日益成熟，它是綜合應用微濾（MF）、超濾（UF）、納濾（NF）、反滲透膜（RO）技術，聯合其中兩種或兩種以上膜技術進行分離的方法[6]。目前在生產中常用到的膜的材質有聚四氟乙烯（PTFE）、聚醚砜（PES）、聚丙烯（PP）等。膜分離技術的應用，必然會給生產、研發企業帶來工藝技術的革新。

2.4? ? 洗灌裝軋蓋過程

主要是要控制容器清洗質量、外來異物（玻屑、金屬屑、纖毛、蚊蟲等），同時也包括直接接觸藥液的容器材質的選擇、隧道烘箱溫度的設定及清潔等。

2.4.1? ? 浮灰（瓶子）

主要是清洗效果未達到要求，清洗的水壓、氣壓不足，清洗過程中超聲波的功率未達到標準，可以通過調整水壓、氣壓、超聲波功率至SOP規定范圍內（由前期設備驗證得出數據），改善清洗效果;還有就是瓶子本身自帶異物較多，在后期處理過程中沒有全部去除，這個需要對供應商提出要求，使相應的生產環境、生產過程得到保證。

2.4.2? ? 玻屑

主要是生產過程中碎瓶/隧道烘箱清潔不徹底、隧道烘箱溫度設定過高等原因所致。可以通過調整設備聯動措施，讓瓶子運行通暢;對隧道烘箱建立可行的清潔SOP，并制定相應檢測標準（建議日常可以使用塵埃粒子測定儀進行檢測確認）;根據驗證要求，隧道烘箱還可以采取加長定制的方式，也可適當降低溫度（口服液體制劑隧道烘箱的溫度要能烘干瓶子，一般設置在150～180 ℃，筆者建議溫度可以適當靠近低限，在達到烘干瓶子目的的同時，減少高溫對瓶子本身的影響），延長高溫區運行時間等;在瓶子材質方面，有條件的企業也可以進行相應的驗證、改進，如采用中硼硅、聚丙烯PP材料等。

2.4.3? ? 金屬屑

金屬屑產生的原因包括設備在運行過程中出現磨損，尤其是隧道烘箱內部因高溫出現脫落物;鋁塑組合蓋在搬運、振蕩料斗中旋轉以及軋蓋過程中產生鋁屑等。針對金屬屑，可以通過對設備做好維護保養和清潔工作;對隧道烘箱形成清潔周期，并通過驗證得出合適的溫度;進行日常監測，出現異常及時處理等措施進行防范。而鋁塑組合蓋的質量以及振蕩料斗的材質等需要企業對相應供應商提出要求。

2.4.4? ? 纖毛

主要是瓶子清洗不徹底，過程中環境達不到要求或被破壞，人員操作幅度過大而引入。可以通過調整水壓、氣壓、超聲波功率至SOP規定范圍內，控制好環境清潔、壓差、溫濕度等，人員操作需要細化規定（如不準裸手直接接觸瓶口，使用手套并定期消毒處理或更換）等措施進行改善;同時，工藝過程中取清洗水抽查等可以及時發現問題，以便采取有效措施加以解決。

2.5? ? 燈檢過程

燈檢過程主要是后續對異物進行控制的過程，燈檢方式分為人工燈檢、機器燈檢，目前機器燈檢代替人工燈檢已是大勢所趨。口服液體制劑常用燈檢機是根據機器視覺原理，采用攝像機拍攝生產線上藥瓶的圖像，把圖像傳入計算機后，計算機通過軟件自動判斷樣品中是否有雜質。若有，則發出指令，通過PLC控制把次品分揀送入不合格品出瓶盤;若沒有，則進入合格品出瓶盤，完成產品燈檢過程。因全自動燈檢機能夠很好地避免人員疲勞、情緒等對產品質量的影響，漏檢率低、穩定性好，且能夠實現自動化、連續化生產，目前在中藥生產行業的應用呈逐年遞增趨勢。但是進口燈檢機價格昂貴，對一些利潤低的企業來說，增加了成本，因此，采用國產燈檢機也是一個不錯的選擇[7]，只要做好人機對比試驗，找出相應品種的控制參數，就能有效控制中藥口服液體制劑的澄明度。

3? ? 結語

中藥口服液體制劑澄明度影響因素較多，如瓶子在廠家生產過程中自身就帶入了異物，且異物較大，在后續的處理過程中清潔不掉;還有瓶子本身因制造工藝問題出現掉底、易碎等現象，需要企業采購質量良好、穩定的瓶子;通過對供應商的審計等，可以督促其有效整改，提供優質產品。同時，藥品在儲運過程中如保存不當，會出現肉眼看不見的縫隙，造成藥液污染變質;儲運過程中還會因季節、溫度原因出現酸敗、結凍等現象，也會給藥品安全帶來風險，需要企業提供凍融驗證等資料或采用適宜的儲運方式。目前，作為一種新技術，澄清劑在中藥口服制劑生產中得到了應用，但需對其在用量、絮凝溫度、pH值、攪拌速度及其對藥液有效成分的影響方面進行深入分析和研究，從而為中藥口服制劑的工藝優化設計提供新的思路。

只有控制好整個產品生命周期（工藝設計、研發、生產、儲運等），根據工藝設計出流暢的生產線，培養出一批責任感較強、技術過硬的制藥人，國藥才能得到長足的發展。本文只是針對制劑車間對中藥口服制劑澄明度進行分析，對中藥材的前處理、提取、濃縮等工藝步驟并未涉及，后續還有待進一步研究完善。

[參考文獻]

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[5] 卓燕，李曉斌，潘潔，等.超濾技術的應用和發展研究[J].硅谷，2010（7）：127.

[6] 韓偉，黃海飛，李夢園，等.組合膜技術在分離中藥有效成分中的應用[J].機電信息，2014（35）：36-40.

[7] 朱明巖，凌婭，范慶龍，等.國內外全自動異物燈檢機性能比較研究[J].機電信息，2014（35）：15-19.

收稿日期：2020-05-23

作者簡介：朱兆林（1983—），男，江蘇連云港人，工程師，研究方向：制藥過程的生產、質量控制。