溫針灸輔以中藥湯劑對(duì)老年腦卒中后肢體痙攣患者神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)的影響

耿翊寧

(海南省人民醫(yī)院中醫(yī)針灸科，海南 海口 570000)

腦卒中為神經(jīng)內(nèi)科的常見病之一，發(fā)病率目前在我國為(120～180例)/10萬，由于其病情危重兇險(xiǎn)、復(fù)雜多變、預(yù)后極差，已成為引起我國老年人群第一致殘和第三致死原因的疾病〔1〕。腦卒中患者即便幸存，亦會(huì)遺留后遺癥，數(shù)據(jù)顯示，腦卒中患者出現(xiàn)肢體痙攣狀態(tài)高達(dá)80%以上，該類患者多表現(xiàn)為下肢膝關(guān)節(jié)僵硬或強(qiáng)直及上肢肘關(guān)節(jié)屈曲，若未及時(shí)阻斷病情發(fā)展，可造成患肢疼痛，影響姿勢(shì)與步態(tài)，嚴(yán)重者甚至造成畸形，使其肢體功能受到嚴(yán)重影響，降低生活質(zhì)量〔2〕。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以運(yùn)動(dòng)療法和藥物干預(yù)作為腦卒中后痙攣性癱瘓患者的主要治療方案，但前者作用時(shí)間不持久且起效慢，而后者常伴嚴(yán)重毒副作用，以致療效多不如人意〔3〕。故而，如何改善其肢體痙攣狀態(tài)及提高患者日常生活能力，進(jìn)而有效促進(jìn)其遠(yuǎn)期預(yù)后的提升逐漸成為臨床探討的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。近年來，隨著溫針灸在臨床的推廣普及，其具有的光輻射效應(yīng)、針刺鎮(zhèn)痛和溫?zé)嵝?yīng)在改善血液循環(huán)及刺激神經(jīng)興奮方面彰顯出了一定優(yōu)勢(shì)〔4，5〕，其中溫針灸聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法、中醫(yī)藥聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法在治療相關(guān)神經(jīng)疾病后遺癥或并發(fā)癥方面均取得了良好療效，但就溫針灸聯(lián)合中醫(yī)藥治療該病卻鮮有報(bào)道。基于此，本研究采用溫針灸輔以中藥湯劑對(duì)老年腦卒中后肢體痙攣進(jìn)行治療，旨在探究其治療效果及可能作用機(jī)制，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 2017年1月至2018年10月海南省人民醫(yī)院收治的腦卒中后肢體痙攣患者69例，患者均符合中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)制定的肢體痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，并符合《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》〔7〕中腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)確診；納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者目前處痙攣性偏癱期；②所有患者病程在1年以內(nèi)；③未伴有腦腫瘤等其他腦部器質(zhì)性病變者；④患者意識(shí)清楚或者處于輕度認(rèn)知障礙狀態(tài)；⑤參與者本人及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者病情較為危重或者是處于急性期；②治療前3個(gè)月曾接受過其他肌松藥物或鎮(zhèn)靜藥物治療者；③患者懼怕針刺或者暈針；④臨床資料不全或生命體征不穩(wěn)定者。按入院治療順序?qū)⑵浞譃檠芯拷M(34例)及對(duì)照組(35例)。對(duì)照組中男20例、女15例，年齡63～85歲；平均年齡(71.67±8.59)歲；病程3～9個(gè)月，平均病程(5.17±1.23)個(gè)月；腦卒中類型：缺血性20例，出血性15例；并發(fā)癥：糖尿病13例，冠心病7例，高血壓15例。研究組男18例、女16例；年齡65～81歲，平均年齡(71.57±8.69)歲；病程3～12個(gè)月，平均病程(5.09±1.21)個(gè)月；腦卒中類型：缺血性19例，出血性15例；并發(fā)癥：糖尿病11例，冠心病9例，高血壓14例。兩組基線資料比較組間無顯著差異(P>0.05)，故具可比性。

1.2方法 入院后兩組均給予脫水降顱壓、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)和抗血小板聚集等常規(guī)治療，并予以Bobath療法〔7〕對(duì)患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。在此基礎(chǔ)上，研究組引入溫針灸輔以中藥湯劑治療，具體如下：①溫針灸：上肢肌肉痙攣者選穴外關(guān)、合谷、肩髃和曲池；下肢肌肉痙攣者選取三陰交、足三里、豐隆和血海穴位，針刺時(shí)患者取坐位，并采用醫(yī)用酒精對(duì)患者將行針刺皮膚進(jìn)行局部消毒，隨后用28號(hào)5.0 cm(1.5寸)毫針快速直刺進(jìn)針，得氣后留針，在2 cm清艾條上的一端刺入一小孔，長(zhǎng)1.5～2.0 cm，點(diǎn)燃后以患者能耐受為準(zhǔn)，留針30 min，每穴灸2壯，體質(zhì)虛弱者可不留針，1次/d，5次為1個(gè)療程，1個(gè)療程后休息2 d，共治療4個(gè)療程。②化瘀通脈湯：組方為全蝎3 g、黃芪20 g、川芎10 g、玄參20 g、白芍10 g、鹿角片20 g、地龍10 g、生地黃各20 g和豨薟草15 g。并依據(jù)患者情況加減：見瘀斑、舌質(zhì)黯淡、瘀血阻絡(luò)者，可沖服三七3 g；舌苔厚且膩、痰濁者，可加半夏、陳皮各10 g。上述藥物加入300 ml水煎制成湯劑，于每日早晚飯后服用，1劑/次。兩組均連續(xù)治療4 w。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) ①分別于治療前及治療4 w后，采用改良Ashworth評(píng)分和痙攣指數(shù)(CSI)，對(duì)受試者病情狀況進(jìn)行評(píng)定，采用Fugl-Meyer評(píng)分量表(FMA)和生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表(QOL-BREF)評(píng)分對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)；評(píng)分均由我院2位具備豐富經(jīng)驗(yàn)的康復(fù)醫(yī)師完成。②于治療前后收集患者空腹外周血5 ml，37℃水溫孵育20 min，以3 000 r/min離心6 min后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)患者血清中纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、甘氨酸(Gly)、γ-氨基丁酸(GABA)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3、脂肪酸合成酶(Fas)及Fas配體(FasL)進(jìn)行檢測(cè)。③參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》〔8〕中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，總有效=顯效+有效。其中顯效：臨床癥狀基本消失，且改良Ashworth分級(jí)改善2級(jí)及以上；有效：臨床癥狀改善明顯，且改良Ashworth分級(jí)改善1級(jí)；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加重，或改良Ashworth分級(jí)無明顯改善者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組生活能力及病情嚴(yán)重程度比較 治療前，兩組改良Ashworth、CSI、QOL-BREF、FMA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組改良Ashworth、CSI評(píng)分均降低，且對(duì)照組顯著高于研究組(P<0.01)；兩組QOL-BREF、FMA評(píng)分均升高，且對(duì)照組顯著低于研究組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組生活能力及病情嚴(yán)重程度比較分)

2.2兩組血管活性物質(zhì)比較 治療前兩組BFGF、VEGF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組VEGF、BFGF均升高，且對(duì)照組顯著低于研究組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組血管活性物質(zhì)比較

2.3兩組Gly、GABA水平比較 治療前兩組Gly、GABA水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組Gly、GABA水平均出現(xiàn)上升，且研究組相較于對(duì)照組水平顯著更高(P<0.01)。見表3。

表3 兩組Gly、GABA水平比較

2.4兩組細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組Fas、FasL、Caspase-3表達(dá)比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組Fas、FasL、Caspase-3表達(dá)均出現(xiàn)降低，且研究組相較于對(duì)照組水平顯著更低(P<0.01)。見表4。

表4 兩組細(xì)胞凋亡相關(guān)指標(biāo)比較

2.5兩組臨床療效比較 研究組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

3 討 論

近些年隨著我國老齡化速度的加快，腦卒中發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，而約80%患者會(huì)遺留肢體痙攣，其主要表現(xiàn)為腱反射活躍或亢進(jìn)、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性降低、刻板運(yùn)動(dòng)模式、肌協(xié)調(diào)異常、肌張力增高，由此導(dǎo)致的疼痛和活動(dòng)受限，易妨礙患者疾病恢復(fù)和對(duì)其生活能力造成巨大影響。既往實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Bobath療法游離促進(jìn)其運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和緩解腦卒中后肢體痙攣狀態(tài)〔9〕。但單一物理療法難以有效改善患者日常活動(dòng)能力，且該療效本身具有局限性和被動(dòng)性，致使臨床療效多難達(dá)預(yù)期〔10，11〕。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦卒中后肢體痙攣屬于“痙證”“筋病”等范疇，《景岳全書》亦有記載“筋急者，當(dāng)責(zé)其無血；筋緩者，當(dāng)責(zé)其無氣”，這均指出“痙證”“筋病”病機(jī)在筋脈失養(yǎng)和氣血虧虛。該病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，標(biāo)實(shí)為肢體強(qiáng)硬拘攣，本虛為肝腎陰虛，患者筋脈失于溫煦濡養(yǎng)，且氣虛血瘀，而致經(jīng)脈不通累及肢體而發(fā)為此病，即腦卒中后肌痙攣狀態(tài)，故而在古書中有載“痙證”“筋病”治療應(yīng)以“柔則養(yǎng)筋，精則養(yǎng)神”，即補(bǔ)氣活血為治療之關(guān)鍵所在〔12〕。溫針灸不但具備普通針灸溫通經(jīng)脈的作用，還可利用艾灸溫?zé)嵝?yīng)，對(duì)人體經(jīng)絡(luò)發(fā)揮刺激作用，增加病變局部氣血運(yùn)行，充分發(fā)揮疏經(jīng)通絡(luò)、清熱解表、理氣化痰功效，達(dá)到“通則不痛”目的。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)〔13〕，本研究所選取各穴位能夠增強(qiáng)或重建中樞突觸聯(lián)系，促進(jìn)新的運(yùn)動(dòng)聯(lián)系通路生成，以促進(jìn)溶解吸收腦出血部位血塊，促進(jìn)痙攣病情轉(zhuǎn)歸，從而利于患者生活自理能力和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。服用化瘀通脈湯加減，可活血化瘀、養(yǎng)陰補(bǔ)氣，有利于促進(jìn)溫針灸臨床療效。方中以黃芪為君藥，起益氣活血、補(bǔ)氣固表；川芎活血行氣、溫通經(jīng)絡(luò)，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平抑肝陽、柔肝止痛，全蝎通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)、熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，地龍清肺平喘、清熱熄風(fēng)、通經(jīng)活絡(luò)，生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，鹿角補(bǔ)氣壯陽、強(qiáng)筋壯骨、散瘀活血，玄參解毒散結(jié)、瀉火解毒、涼血滋陰、滋陰降火，生地黃養(yǎng)陰生津、清熱涼血，合為臣藥；并佐以豨薟草清熱解毒、通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕。全方共奏通經(jīng)活血、氣陰雙補(bǔ)之效，而使患者筋脈得養(yǎng)、氣血充足、陽柔陰濡。現(xiàn)代藥理研究顯示〔14〕，玄參有效成分具有增加心肌營(yíng)血量、抗心肌缺血、護(hù)心肌缺血、解痙、降血壓等功效，有利于促進(jìn)腦卒中患者梗死面積縮小，增加腦部供血量，從而促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)；黃芪可起到降低Ca2+超載、抗應(yīng)激作用、調(diào)節(jié)免疫、降低神經(jīng)元在腦缺血再灌注后的凋亡、增強(qiáng)造血功能、抗氧化、抗病毒等作用；川芎可改善腦循環(huán)及腦缺血，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)和擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善腦血流和微循環(huán)等作用。

本研究結(jié)果顯示，溫針灸輔以中藥湯劑可實(shí)現(xiàn)療效協(xié)同作用，有效降低患者肢體痙攣程度，且提高其生活能力。有研究發(fā)現(xiàn)〔15〕，腦卒中發(fā)病機(jī)制為突然腦部供血、供氧不足而使腦組織崩解破裂，造成局灶血流障礙，細(xì)胞間隙谷氨酸累積，進(jìn)而刺激產(chǎn)生新生血管。而血管新生有賴于眾多血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)和相互協(xié)同〔16〕，VEGF、BFGF為血管活性多肽和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，前者是眾多因子中最重要的血管生長(zhǎng)因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管的新生，后者能夠趨化損傷血管內(nèi)膜細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移，起到修復(fù)血管之效，故而兩者可共同營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生與神經(jīng)前體細(xì)胞分化，同時(shí)直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放基底膜降解酶，誘導(dǎo)血管新生、調(diào)節(jié)微循環(huán)、緩解腦水腫，最終改善患者神經(jīng)功能。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案能夠顯著修復(fù)血管損傷，促進(jìn)血管新生，有助于受損腦組織修復(fù)。分析原因可能為溫針灸可調(diào)節(jié)人體前后、左右、內(nèi)外之經(jīng)絡(luò)氣血，再結(jié)合化瘀通脈湯方中玄參、川芎等，協(xié)同改善患者腦血流和微循環(huán)，從而刺激新生血管的產(chǎn)生。

范雯等〔17〕研究結(jié)果表明，神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切，即腦卒中后異常運(yùn)動(dòng)模式的痙攣現(xiàn)象，可能由原本平衡的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)失穩(wěn)，使對(duì)隨意運(yùn)動(dòng)功能起到調(diào)控的地位中樞失調(diào)，從而誘發(fā)該病。Gly亦屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其可通過激活NMDA受體生Gly結(jié)合位點(diǎn)，從而參與進(jìn)機(jī)體生理和病理反應(yīng)及神經(jīng)信號(hào)的傳遞；GABA亦是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由Glu脫羧而成，當(dāng)腦部缺血時(shí)，GABA呈過表達(dá)，而高表達(dá)的GABA可通過與突觸前及突觸后抑制作用，對(duì)Glu的毒性參數(shù)拮抗作用，從而有效降低腦部細(xì)胞損傷，而神經(jīng)元的損傷肯恩干預(yù)Glu/GABA的表達(dá)失衡密切相關(guān)，此外GABA的過表達(dá)還有利于增強(qiáng)對(duì)α-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制作用，從而有效減輕肢體牽張反射亢進(jìn)程度。本研究發(fā)現(xiàn)，該治療方案可顯著上調(diào)Gly、GABA表達(dá)，從而緩解患者肢體痙攣程度，這可能是該方案具有更佳臨床療效的重要作用機(jī)制之一。

腦卒中是強(qiáng)烈的應(yīng)激事件，不僅會(huì)造成腦組織缺血缺氧性損傷，亦能夠顯著激活神經(jīng)細(xì)胞的凋亡過程。Fas/FasL途徑是細(xì)胞凋亡調(diào)控信號(hào)途徑的重要組成成分，其可觸發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡〔18〕。Caspase-3系蛋白酶的一種，在細(xì)胞凋亡中起著不可替代的作用，在細(xì)胞凋亡啟動(dòng)時(shí)，其可裂解參與凋亡所必需蛋白核小體間的DNA，引起細(xì)胞凋亡〔19〕。本研究結(jié)果顯示，溫針灸輔以中藥湯劑有利于延緩或減少細(xì)胞凋亡，筆者推測(cè)原因有二：①溫針灸醒腦開竅、調(diào)神導(dǎo)氣，可起到興奮大腦皮質(zhì)，增強(qiáng)神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，加快組織細(xì)胞代謝過程等作用；②黃芪中的有效成分黃芪甲苷可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、JNK通路等多種凋亡信號(hào)通路；玄參中的有效成分京尼平苷可抑制由細(xì)胞線粒體的功能異常或損傷所致的內(nèi)源性凋亡途徑；生地黃可阻礙線粒體膜滲透性通道形成，從而減少Caspase-3的活化；白芍中的有效成分白芍總苷能夠顯著上調(diào)抑凋亡基因的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)促凋亡基因表達(dá)；豨薟草能夠通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平，減少神經(jīng)元的凋亡。但由于本試驗(yàn)樣本量相對(duì)較小，且未對(duì)該治療方案的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，故而仍需臨床更多前瞻性、大樣本、多中心的長(zhǎng)期研究進(jìn)一步論證與分析該方案的具體作用機(jī)制及有效性和安全性。