斑蝥素聯合干擾素α-2b凝膠治療外陰尖銳濕疣的效果研究

李海燕 徐玉萍 趙丹霓 張翠

尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是一種由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)引起鱗狀上皮疣狀良性增生的常見性傳播疾病。CA在我國的發病率僅次于淋病，為第二大性傳播疾病，近年來其發病率呈逐年上升，并呈現年輕化趨勢[1]。目前CA的治療方案大多是以局部去除疣體為主。斑蝥素和干擾素是臨床上治療CA的兩種常見手段，均有一定的療效，但單一治療仍存在復發率較高等問題[2]。我院婦科門診聯合皮膚科門診對2017年8月至2018年12月收治的 CA 患者采用在常規斑蝥素乳膏治療的基礎上聯合干擾素α-2b凝膠綜合治療，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年8月至2018年12月就診于石家莊市第三醫院婦科及皮膚科門診收治的480例外陰CA 的女性患者作為研究對象，年齡18～62歲，平均年齡(31.2±5.8)歲；病程1～26個月，平均(5.2±1.3)個月，均符合 CA 的診斷標準[2]。CA主要分布在陰道口、會陰、大小陰唇和陰唇后聯合陰帶等處；患者其余均有不潔性交史，主要臨床癥狀：皮疹形態為乳頭狀、雞冠狀和菜花狀；CA 的疣體直徑為0.1～1.5 cm；疣體數目1～20個不等；患者大多無自覺癥狀，少數自覺有瘙癢感；患者均未經過物理及藥物治療。排除標準：性病性淋巴肉芽腫；梅毒；淋菌性直腸炎；伴有糖尿病、紅斑狼瘡、皮肌炎等自身免疫性疾病或嚴重的心、肝和腎功能損害；排除患有其他性傳播疾病；妊娠；對所使用藥物過敏；治療前 4 周內使用過免疫調節藥物。根據隨機數字表法將研究對象分為治療組和對照組，每組240例。2組一般臨床資料(病情、病程、年齡和性別比)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，并簽署患者知情同意書。

1.2 臨床病理檢驗 所有患者用5%醋酸溶液清洗患處，進行醋酸白實驗鑒定CA陽性。在CA患者的濕疣瘤體處收集脫落細胞樣本，PCR 法檢測樣本 HPV 基因及分型；同時記錄確診為外陰CA女性患者HPV 的檢測結果，并統計感染率。收集活檢標本，用10%甲醛固定后進行HE染色，以發現空泡性細胞為診斷HPV感染標準。

1.3 治療方法 將480例外陰CA HPV 陽性患者隨機分為對照組和治療組，每組240例。所有患者用醋酸溶液清洗，顯示疣體患病區域。對照組僅采用單純斑蝥素軟膏進行治療：在患處局部均勻涂抹斑蝥素乳膏(購買自海南碧凱藥業有限公司，尤斯洛)，1次/d，直至疣體完全脫落。對于較大疣體，可早晚各涂抹1次，直至疣體完全脫落消失。治療組為斑蝥素乳膏聯合干擾素α-2b凝膠治療：患者采用斑蝥素治療的同時，給予重組人干擾素α-2b凝膠(泰安匯澤生物科技有限公司)治療，每天涂抹4次。HPV 感染者避開月經期每月連續應用20 d，規律治療3個月，停藥2周后復查HPV，記錄結果對比觀察療效。

1.4 觀察指標 觀察2組患者疣體數量和皮膚受損面積，根據《CA診療指南(2014)》標準，評價兩種治療方法的治療有效率。

1.5 療效評價標準 分為4個等級：痊愈，患處疣體全部去除，且皮膚受損面積為0；顯效：患處疣體全部去除，皮膚受損面積減少61%～99%；有效：患處疣體全部去除，皮膚受損面積減少20%～60%；無效：患處疣體全部去除，皮膚受損減小面積<20%。總有效率計算方式：(痊愈人數+顯效人數+有效人數)/總人數×100%。2組患者治療后隨訪6個月，根據患者隨訪期間出現的不良反應及癥狀表現評價疾病復發率，以及檢測HPV轉陰率。隨訪6個月內，治療后有新疣體再次出現則記為復發，若無新疣體出現則記為無復發。復發率計算方式為：復發人數/總人數×100%。HPV轉陰率計算方式為：轉陰患者/總人數×100%。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料符合正態分布的采用t檢驗，不符合正態分布的采用非參數檢驗進行處理，P<0.05為差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療總有效率比較 治療組患者痊愈、顯效和無效等評價指標中效果都顯著優于對照組。對照組總有效率為76.7%，而治療組總有效率為97.1%。2組差異有統計學意義(χ2=10.54，P=0.001)。見表1。

表1 2組有效率比較 n=240，例

2.2 2組治療后復發率比較 對照組進行斑蝥素治療后，仍存在頻繁復發的問題，其復發率高達52.1%。而干擾素的聯合治療則能很好的改善CA復發情況，復發率僅為20.4%，顯著低于對照組。2組差異有統計學意義(χ2=9.481，P=0.003)。見表2。

表2 2組治療后復發率比較 n=240，例

2.3 2組HPV轉陰率比較 治療后，收集2組患者脫落的細胞樣本，通過PCR檢測HPV轉陰率。斑蝥素治療后，對照組患者HPV轉陰率為46.7%。治療組轉陰率為80.8%。與對照組比較治療組患者HPV轉陰率顯著得到改善，2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療后HPV轉陰率比較 n=240，例

2.4 2組治療前后并發癥發生率比較 對照組和治療組細胞感染和局部水腫等并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后并發癥發生率比較 n=240，例(%)

3 討論

CA是由HPV感染所致的主要表現為肛門生殖器部位增生性損害的一種性傳播疾病[3]。CA是最為常見的性病之一，主要通過性接觸傳播。流行病學結果顯示，隨著人們生活方式及性觀念的轉變，CA發病率逐漸升高，約占性傳播疾病的第二位，社會危害性極大[4]。

CA病因與HPV的感染密切相關[5]。HPV有不同的亞型，總共包含120多種。不同亞型HPV的感染涉及多種疾病的發生[6]。其中，高危型HPV16和HPV18的長期感染與宮頸癌的發生發展密切相關。低危型HPV則是CA的主要病因。CA被認為是由低危型HPV感染所生成的皮膚黏膜良性贅生物，最常見的亞型包括HPV6和HPV11[7]。在CA的臨床診斷中，對活檢樣本用分子生物學PCR技術檢測低危型HPV亞型陽性率是一種重要的診斷依據[8]。此外，組織學病理檢測也是CA臨床診斷的重要工具。患者活檢標本進行HE染色后，臨床以出現中表層散在或聚集的挖空細胞作為CA診斷依據[9]。在我們的研究中，我們用組織病理學檢測，結合HPV-PCR分子檢測，能精確診斷CA患者，排除假陽性，有效提高實驗數據的可靠性。

目前，臨床上治療CA的方法有很多種，包括物理治療和藥物治療等。常見的物理治療手段有冷凍療法、激光療法、電干燥療法等。藥物療法包括干擾素、中藥、咪喹莫特乳膏、斑蝥素治療等。不同的治療方法各有其優點和不足[10,11]。例如，冷凍療法能使HPV病毒形成冰晶，使之變形壞死，具有無開放創面、疼痛輕、愈合快、無瘢痕等特點，但難以確定疣體是否去除完全，可能需要數次治療，并容易復發[12]。為了避免單一療法的種種弊端，近年來對于CA的多手段綜合性治療越來越被重視。研究表明，不同治療方式的聯合使用能比單手段治療具備更好的療效，以及更低的復發率等。例如，徐倩等[13]報道20%5-氨基酮戊酸光動力聯合液氮冷凍治療相比單純的激光或液氮冷凍治療，對CA患者的疣體清除率、治愈率均有更明顯的改善，而且顯著降低CA的復發率。這些研究表明多方法多技術的聯合應用對于臨床上治療CA有更好的療效。

斑蝥素提取于中藥材斑蝥，并在臨床上被廣泛應用的一種中藥制劑。斑蝥素能抑制腫瘤細胞蛋白合成，具有抗癌癥效用。此外，斑蝥素還具有較強的抗病毒作用，可以抑制病毒RNA、DNA復制增殖，臨床上可以用于乙型肝炎的治療[14]。斑蝥素對引起CA的人乳頭瘤病毒也具有良好的抗病毒作用，外涂吸收后可殺死患處疣體病毒，從而使疣體逐漸萎縮脫落，對CA的治療具有較好的療效[15]。干擾素α-2b凝膠也是臨床上治療CA的一種常用藥物。干擾素α-2b能增強巨噬細胞、T細胞殺傷能力，提高人體免疫能力，有效殺傷人乳頭瘤病毒[16]。盡管如此，斑蝥素或干擾素α-2b對CA的單一治療仍有容易復發、對較大疣體治療效果不明顯等缺點。因此，為了避免單一療法的弊端，近年來，斑蝥素或干擾素聯合其他治療方式的使用已經被廣泛研究。例如，李軍[17]報道給予CA患者斑蝥素聯合卡介苗素治療的復發率僅為16.7%，顯著低于單純斑蝥素治療的對照組(35.7%)。董玲等[18]表明干擾素配合二氧化碳激光中藥療法，相比單純二氧化碳激光治療對照組，能有效提高CA患者治愈率，并降低復發率。結果表明，斑蝥素聯合干擾素α-2b凝膠對外陰CA的治療具有良好的療效。臨床上，CA治療療效差以及易復發的主要原因是人乳頭瘤病毒的重復感染，以及患者免疫功能低下。在我們的研究中，單純的斑蝥素治療雖然能對去除疣體起到一定的治療效果，但仍存在易復發的缺點。而干擾素α-2b的聯合使用可通過激活患者機體免疫細胞功能，增強機體免疫能力，彌補了斑蝥素的缺陷，有效提高了斑蝥素對人乳頭瘤病毒的清除能力，并極大降低患處人乳頭瘤病毒的重復感染。

綜上所述，針對于CA發病率高、易復發的特點，斑蝥素聯合干擾素α-2b凝膠治療操作方便，安全性高，并具備良好的治療效果以及較低的復發率，值得臨床進一步推廣。