奧西替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌伴腦部轉(zhuǎn)移患者的療效觀察

侯志華 薛娜娜 魏晗 魏紅艷 薛瑾瑜 張瑩

肺癌是目前世界上發(fā)病率、患病率及死亡率都很高的惡性腫瘤之一，其中又以非小細(xì)胞肺癌為主，臨床資料顯示，超過八成以上的肺癌均屬于非小細(xì)胞肺癌[1,2]。美國癌癥研究所制定的肺癌診療指南中建議[3]，對(duì)于已經(jīng)失去手術(shù)指征的肺癌晚期患者采用吉非替尼聯(lián)合放療治療方案是目前臨床上相對(duì)成熟的治療方案之一，該方案能夠有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但是該方案有可能對(duì)機(jī)體的免疫功能發(fā)生抑制作用，不利于患者康復(fù)及后續(xù)的生存質(zhì)量。隨著臨床上對(duì)非小細(xì)胞肺癌的研究深入，發(fā)現(xiàn)我國非小細(xì)胞肺癌患者約有半數(shù)以上存在表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR基因突變現(xiàn)象，相應(yīng)的1,2代絡(luò)氨酸激酶抑制劑存在不同程度的耐藥性。奧西替尼則屬于第三代絡(luò)氨酸激酶抑制劑藥物，是當(dāng)前唯一治療EGFR T790M突變陽性并且耐藥性相對(duì)較少的小分子藥物。有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，奧西替尼能夠抑制非小細(xì)胞肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)，提高其生存時(shí)間。目前國內(nèi)關(guān)于奧西替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌患者尤其是發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移的患者研究相對(duì)很少，本研究將對(duì)奧西替尼的臨床效果做一闡述，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 搜集我院2018年1月至2019年7月我院接收治療的晚期非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的38例患者作為研究對(duì)象。研究對(duì)象按照入院先后順序分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組19例。對(duì)照組男12例，女7例；平均年齡(63.47±6.63)歲；病例分型為腺癌的患者為18例，鱗腺癌患者1例。試驗(yàn)組男13例，女6例；平均年齡(61.89±7.26)歲；病例分型為腺癌的患者為17例，鱗腺癌患者2例。2組患者在年齡、性別比以及疾病分型分期等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況對(duì)比分析 n=19

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者經(jīng)過MRI影像學(xué)和病理切片確診，并且都符合《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)患者均具有腦轉(zhuǎn)移發(fā)生，并且均肺癌為原發(fā)灶轉(zhuǎn)移至腦部；(3)所有患者經(jīng)過基因檢測(cè)發(fā)生T90M突變；(4)所有患者預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，無全身衰竭或惡病質(zhì)狀況發(fā)生。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并嚴(yán)重肝腎衰竭、自身免疫性疾病或伴有嚴(yán)重心腦系統(tǒng)功能衰竭的患者；(2)肺癌已經(jīng)發(fā)生廣泛全身轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)狀態(tài)患者；(3)合并嚴(yán)重精神障礙或者拒不配合研究治療的患者；(4)無法耐受奧西替尼或者中途退出試驗(yàn)研究的患者；(5)在奧西替尼治療前應(yīng)用過其他EGFR抑制劑治療的患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組患者給予傳統(tǒng)治療方案，采用吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，250 mg/片)+放療方法進(jìn)行治療；試驗(yàn)組采用奧西替尼(阿斯利康制藥有限公司，80 mg/片)+放療方法進(jìn)行治療；除靶向治療藥物有所不同以外，其余放療劑量和對(duì)癥治療都保持一致，21 d為1個(gè)治療周期，本次試驗(yàn)研究共進(jìn)行2個(gè)周期。

1.5 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)血清指標(biāo)：治療前后分別抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的含量變化。(2)腦部腫瘤長(zhǎng)徑：治療前后分別用MRI方法檢測(cè)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者腦部腫瘤長(zhǎng)徑變化情況，觀測(cè)治療效果。(3)不良事件發(fā)生率：搜集2組患者治療過程中相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的情況，主要包括肝功能損傷、白細(xì)胞下降、瘙癢、皮疹、腹瀉、口腔潰瘍等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者CEA含量變化比較 治療前2組患者CEA的含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療前后對(duì)比分析，CEA的含量均有明顯下降(P<0.05)；但試驗(yàn)組患者治療后CEA的含量下降程度更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者VEGF含量變化比較 治療前2組患者VEGF的含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組和試驗(yàn)組患者治療前后比較，VEGF的含量均有明顯下降(P<0.05)；但試驗(yàn)組患者治療后VEGF的含量下降程度更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者CEA及VEGF含量變化比較

2.3 2組患者腦部腫瘤長(zhǎng)徑變化比較 對(duì)照組患者治療前后腦部腫瘤長(zhǎng)徑比較，雖然治療后腦部腫瘤的長(zhǎng)徑有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組患者治療后腦部腫瘤的長(zhǎng)徑有明顯下降(P<0.05)，并且治療后試驗(yàn)組患者腦部腫瘤長(zhǎng)徑明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者腦部腫瘤長(zhǎng)徑變化分析

2.4 2組患者不良事件發(fā)生率比較 2組患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良事件發(fā)生率比較 n=19,例

3 討論

近年來非小細(xì)胞肺癌患者的患病人數(shù)有顯著上升趨勢(shì)，并且以高年齡患者為主，相關(guān)研究表明，>50%的非小細(xì)胞肺癌患者的年齡都>65歲，患者年齡大，相應(yīng)的臟器功能活性有所下降，并且基礎(chǔ)疾病種類較多，一般預(yù)后情況不容樂觀[5-8]。非小細(xì)胞肺癌早期患者一般臨床癥狀不明顯，到晚期時(shí)隨著癌細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移等，手術(shù)意義已經(jīng)不大。一般臨床上依靠藥物、放療等內(nèi)科治療途徑來緩解癥狀，延長(zhǎng)患者生存期等。

相關(guān)研究表明，在確診為晚期非小細(xì)胞肺癌的同時(shí)，約有10%的患者同時(shí)會(huì)被檢查出已經(jīng)發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[2]，并且在接受規(guī)范化治療的同時(shí)約有半數(shù)的患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。肺癌患者中有85%以上的都屬于非小細(xì)胞肺癌，其中肺腺癌患者又存在更大的比重，基因檢測(cè)結(jié)果表示部分肺腺癌患者中會(huì)發(fā)生EGFR基因突變，于是抑制EGFR基因突變的藥物是抑制疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)病患生存期和保障患者生存質(zhì)量的重要突破口。

EGFR基因突變會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖異常活躍，病灶擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移能力大大加強(qiáng)，因此遏制EGFR基因突變進(jìn)一步發(fā)展、切斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)展的信號(hào)通路，就能阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)甚至可以縮小腫瘤體積以達(dá)到治療疾病的目的。奧西替尼是一種既能抑制EGFR基因又能控制其發(fā)生T790M基因突變的藥物[9,10]。近年來，奧西替尼在治療非小細(xì)胞肺癌患者的過程中發(fā)揮的重要作用，1次/d，每次80 mg，采用空腹或者隨餐共同服用的模式進(jìn)行治療。同第一代靶向治療非小細(xì)胞肺癌患者的藥物相比，奧西替尼有其明顯的優(yōu)點(diǎn)，首先奧西替尼起效迅速，服藥10 d內(nèi)就能起到一定臨床治療效果，而且不容易發(fā)生耐藥性。奧西替尼是一種小分子藥物，能通過血腦屏障，更加適合肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療。

放射治療是肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的重要治療方法之一，近年來，放療技術(shù)和放療設(shè)備都有不小的提升，但是臨床上出現(xiàn)的放療抵抗現(xiàn)象是制約肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效的重要因素。研究表明，EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路在放療作用下可能被進(jìn)一步激活，導(dǎo)致EGFR發(fā)生自身磷酸化，使得疾病加重。所以單純放療不是目前臨床上的最佳治療方案，需要配合藥物進(jìn)行控制，進(jìn)一步遏制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路的進(jìn)一步激活，這也是本次試驗(yàn)研究選擇放療聯(lián)合化療藥物綜合治療的原因之一。

有相關(guān)研究表明，非小細(xì)胞肺癌患者尤其是肺腺癌患者的血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原CEA的含量普遍高于正常值[11-13]，通過分析治療前后CEA的含量能夠直觀展現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在患者體內(nèi)的活性和增殖能力。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，能夠發(fā)揮促進(jìn)血管新生的效能。腫瘤組織作為患者體內(nèi)異常增生的實(shí)體，它的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移同樣需要依賴新生血管生成來維持營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及氧氣的輸送、使用。通過檢測(cè)VEGF的含量同樣能夠反應(yīng)腫瘤組織的活性和發(fā)生進(jìn)展速度。本次研究結(jié)果表明，無論是傳統(tǒng)的治療方案或是使用奧西替尼的化療方案均能夠使血清CEA的含量、VEGF的含量降低，并且奧西替尼的化療方案血清CEA、VEGF的含量降低趨勢(shì)更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果提示，奧西替尼能夠通過下調(diào)CEA、VEGF的含量來發(fā)揮抑制腫瘤增殖、分化的目的，進(jìn)而特異性地殺滅腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮作用機(jī)制尚不明確，但可能與抑制EGFR T790M突變陽性或降低突變表達(dá)效應(yīng)有關(guān)聯(lián)。還有研究表明，奧西替尼對(duì)于治療肺癌患者的長(zhǎng)期療效效果尤其明顯，能夠顯著提升患者的五年生存率[14]。研究結(jié)果顯示，應(yīng)用奧西替尼的試驗(yàn)組患者腦部腫瘤長(zhǎng)徑在階段性實(shí)驗(yàn)結(jié)束后已經(jīng)出現(xiàn)明顯縮小，說明奧西替尼這一小分子藥物相

較于傳統(tǒng)藥物更能夠有效地通過血腦屏障，發(fā)揮抑制局部腫瘤增長(zhǎng)的效果。并且奧西替尼的試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率與對(duì)照組無明顯差異，說明在治療安全性及患者耐受性方面可以與傳統(tǒng)藥物基本保持一致。

綜上所述，奧西替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌發(fā)生腦部患者的療效明顯，能夠更加有效抑制血清CEA及VEGF的含量，縮小轉(zhuǎn)移病灶的腫瘤體積，并且毒副反應(yīng)與傳統(tǒng)藥物基本保持一致，為臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了一條新的解決方案，但是由于癌癥發(fā)病機(jī)制多樣，受多旁路途徑激活以及上皮細(xì)胞—間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等可能發(fā)生耐藥性機(jī)制的影響，這一治療方案的臨床應(yīng)用廣度仍然需要今后大量的臨床、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。