銀杏內酯注射液輔助治療老年缺血性腦卒中的療效及對患者神經功能和預后的影響

吳勇 吳應林 汪聲奎

缺血性腦卒中(CAT)是老年人群常見病及多發病，近年來隨著我國人口老齡化問題的加劇，CAT的發病率明顯升高。CAT在所有腦卒中類型中約占80%，其發病主要是因腦部供血動脈發生粥樣硬化或血栓進而造成腦組織缺血缺氧性壞死所致，表現為不同程度的神經及運動功能缺損，其致殘率及致死率高[1]。血小板聚集在動脈血栓形成過程中起著重要作用，臨床普遍認為，及早應用抗血小板聚集藥物有利于改善腦梗死患者預后，降低致殘及致死率[2]。銀杏內酯注射液的主要成分為銀杏內酯與白果內酯，具有活血化瘀、通經活絡的功效，多被用于瘀血阻絡引起的缺血性中風病(中經絡)。研究表明，銀杏內酯注射液能有效減輕缺血再灌注損傷，保護神經功能，其作用機制可能是通過調節糖酵解、戊糖磷酸途徑、脂質代謝等多條代謝途徑實現的[3]。為進一步探討銀杏內酯注射液在老年急性CAT患者中的應用價值，本文對我院近年來收治的患者分別采取常規西醫治療及在此基礎上聯合銀杏內酯注射液治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6～12月我院老年科收治的92例老年CAT患者，利用隨機數字表法將其隨機分成觀察組和對照組，每組46例。觀察組中，男26例，女20例；年齡65～85歲，平均(73.4±2.2)歲；病程3～58 h，平均(16.7±3.2)h。對照組中，男24例，女22例；年齡65～84歲，平均(72.6±2.5)歲；病程4～55 h，平均(15.5±3.8)h。本研究經我院醫學倫理委員會同意。2組患者基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中的西醫診斷標準：①急性起病；②局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損；③顱腦電子計算機斷層掃描(CT)等影像學檢查顯示有責任病灶，或臨床癥狀體征持續>24 h；④除外非血管性病因；⑤影像學檢查排除腦出血與其他病變。

1.2.2 中醫辨證為風痰阻絡證[5]，主癥：口舌歪斜，舌強語謇，半身不遂；次癥：口角流涎，手足麻木，肌膚不仁；舌脈象：舌紅，苔白，脈浮數。具備主癥+至少2項次癥，結合舌苔脈象即可確診。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準：①符合急性CAT診斷標準，并經顱腦影像學檢查等確診；②中醫辨證為風痰阻絡證；③年齡60～85歲；④初次發病，發病至入院治療時間<72 h；⑤患者及其家屬知情，自愿簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準：①出血性腦卒中；②出血傾向、心房顫動；③合并心肺肝腎等重要臟器功能障礙；④合并血液系統、內分泌系統疾病或自身免疫性疾病；⑤既往腦卒中、腦外傷史；⑥存在腦血管畸形；⑦合并腦腫瘤或其他惡性腫瘤；⑧精神疾病、智力障礙、認知障礙；⑨對研究藥物過敏，或為過敏體質。

1.4 方法 對照組給予溶栓[重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA，勃林格殷格翰)0.9 mg/kg，最初10%1 min 內靜脈推注，90%溶于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注1 h]、抗血小板[溶栓24 h后給予阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司)100 mg，1次/d，口服]、調節血脂[阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)40 mg，1次/d，口服]、營養神經[奧拉西坦(哈爾濱三聯藥業)4 g，1次/d，靜脈滴注]等西醫常規治療，療程14 d。觀察組在此基礎上聯合銀杏內酯注射液(成都百裕制藥，批號171205，規格2 ml/支)治療，將6 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml或5%葡萄糖250 ml中，于溶栓后立即靜脈滴注，1次/d，連續用藥14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 國立衛生研究院卒中量表(NIHSS):用于評價患者病情嚴重程度，本卒中量表總分0～42分，共涵蓋意識情況、肢體運動、語言功能、感覺等15個條目，分數越低則患者神經功能缺損越少。

1.5.2 中醫證候量化標準:治療前后對患者主要中醫癥狀進行量化評估，包括口舌歪斜，舌強語謇，半身不遂。并根據癥狀嚴重程度分為無、輕、中、重度，分別計0、1、2、3分。評分越高表示癥狀越嚴重。

1.5.3 血液流變學參數測定:治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，采用賽科希德公司產的SA-6000型血液流變學測定儀分析血流變學參數。指標包括全血高切/低切黏度(WBHV和WBLV)、血漿黏度(PV)、紅細胞比容(Hct)、血小板最大聚集率(PAGMax)。

1.5.4 血脂檢測:治療前后利用日立全自動生化分析儀測定血脂指標[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]。

1.5.5 預后評估:治療前及治療后90 d隨訪時運用改良Rankin量表(mRS)、Barthel指數(BI)評價2組患者的神經功能恢復情況以及日常生活自理能力。①mRS分為6個等級，評分0～5分。0分無癥狀；1分癥狀輕微，無明顯功能障礙，日常工作及生活能自主完成；2分輕度殘疾，只能部分完成病前活動，能自行照料日常事務；3分中度殘疾，部分需他人幫助，可獨立行走；4分中重度殘疾，需他人幫助完成日常生活，無法獨立行走；5分重度殘疾，二便失禁，臥床，生活完全依賴他人。②BI包括10項，分別為進食、穿衣、修飾、洗澡、如廁、控制大便、控制小便、平地行走、床椅轉移、上下樓梯，總分100分，評分越高自理能力越好。

1.5.6 不良反應監測:治療過程中統計2組患者不良反應發生情況。

1.6 療效判定標準 根據NIHSS評分制定療效標準。基本痊愈：癥狀體征消失，生活能力恢復良好，NIHSS評分下降(以下記為“ND”)>90%；顯效：癥狀體征顯著好轉，生活能力明顯改善，ND 46%～90%；有效：癥狀體征有所好轉，生活能力有所改善，ND 18%～45%；無效：癥狀體征、生活能力無改善或加重，ND<18%或NIHSS評分增加。總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率為93.48%(43/46)，與對照組的80.43%(37/46)相比顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=46,例

2.2 2組NIHSS評分、中醫證候積分比較 2組治療后NIHSS評分及各項中醫證候(口舌歪斜、舌強語謇、半身不遂)積分均較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而觀察組下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組NIHSS評分、中醫證候積分比較 n=46,分,

2.3 2組血流變學參數比較 2組治療后WBHV、WBLV、PV、Hct及PAGMax值均較治療前顯著下降(P<0.05)，且觀察組減少更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組血流變學指標比較

2.4 2組血脂指標比較 2組治療后各項血脂指標(TC、TG、LDL-C)血清水平均較治療前顯著減少(P<0.05)，且觀察組下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血脂指標比較

2.5 2組mRS評分和BI評分比較 2組隨訪90 d時mRS評分較治療前均明顯下降(P<0.05)，而BI評分則明顯上升(P<0.05)；且觀察組改善更顯著(P<0.05)。見表5。

表5 2組mRS評分及BI評分比較 n=46,分,

2.6 2組不良反應比較 46例觀察組出現心慌1例，頭暈1例；46例對照組發生心慌2例，頭暈1例。2組均無需特殊處理，休息后可自行消失，且均未見肝腎功能異常、消化道出血等嚴重不良反應。

3 討論

CAT發生后可使腦組織處于缺血缺氧狀態，導致腦內氧自由基生成增多，由于受到再灌注損傷、氧自由基毒性作用、神經元凋亡等病理生理改變的影響，最終可引發腦神經功能缺損。急性期CAT梗死病灶周圍存在缺血半暗帶，該區域尚存活著大量神經元，及時恢復缺血半暗帶區域的血液供應，有利于挽救部分神經細胞，促進其神經功能的恢復，改善患者預后。溶栓治療對于急性CAT十分重要，但會受到時間窗限制，其中靜脈溶栓治療時間窗<4.5 h，機械取栓治療時間窗<8 h[6]。研究顯示，靜脈溶栓可使幾乎所有的急性CAT患者受益，但高達70%的患者可遺留有不同程度的后遺癥，且靜脈溶栓后約1/3患者會有癥狀反復、加重表現[7]。因而單純給予溶栓治療療效有限。在CAT的發生及病情進展過程中，血小板活化與集聚起著關鍵作用，急性期給予患者抗血小板聚集藥物治療有助于緩解病情，改善預后。研究表明，腦卒中后48 h內給予抗血小板聚集藥物治療可有效降低隨訪末期致殘率與致死率，并能減少復發，阿司匹林與氯吡格雷是目前最常使用的兩種抗血小板聚集藥物，這兩種藥物的療效已經被臨床證實[8]。但指南中明確規定，溶栓24 h內不宜采用阿司匹林或氯吡格雷，以防出血。

急性CAT屬中醫“中風”范疇，是在風、痰、火、氣、瘀、虛等共同作用下引發腦竅蒙蔽、腦絡損傷所致。由于CAT是因腦局部血液供應突然中斷所致，血瘀貫穿疾病始終，故中醫采取活血化瘀法治療。銀杏內酯注射液是用于治療口眼歪斜、半身不遂、肢體麻木、言語謇澀等中風中經絡瘀血阻絡證的常用藥物，具有活血、祛瘀、通絡的功效[9]。銀杏內酯提取自天然銀杏，是其主要活性成分，也是目前公認的強效血小板活化因子(PAF)拮抗劑，可通過抗血小板聚集發揮抗血栓形成的作用，其抗凝機制不同于阿司匹林以及氯吡格雷。銀杏內酯A、B、C可通過多途徑發揮抗炎、抗氧自由基、抗氧化應激損傷、抑制興奮性毒性，保護微血管與膠質細胞的作用；白果內酯能減少神經遞質谷氨酸的釋放，增強線粒體功能，阻斷缺血損傷級聯反應，增加膠質細胞與神經元三磷酸腺苷(ATP)能量供給。動物實驗研究表明，白果內酯可抑制大鼠腦中動脈缺血(MCAO)模型額葉和顳葉組織缺損，減輕阿爾茲海默病模型小鼠的智力損害，改善癡呆小鼠的學習和記憶能力等[10,11]。動物實驗研究表明，銀杏內酯注射液可促進腦缺血動物模型腦缺血缺氧狀態，能有效抑制由缺血導致的腦水腫、炎性細胞浸潤、電解質紊亂、血小板聚集等，并能改善由缺血再灌注損傷引起的學習記憶功能障礙，促進神經及運動功能恢復[12,13]。

本研究中，觀察組患者在溶栓治療后立即給予銀杏內酯注射液治療后總有效率高達93.48%，顯著高于未使用銀杏內酯注射液治療的患者，且觀察組NIHSS評分及各項中醫癥狀積分均較對照組改善更明顯，不良反應方面，觀察組在加用銀杏內酯注射液治療后并未見有嚴重不良反應。指南中指出，對于CAT在靜脈溶栓后24 h為防止出血不能使用阿司匹林或氯吡格雷治療，但是否可以使用銀杏內酯注射液并無明確規定。本研究在溶栓后立即給予銀杏內酯注射液治療不僅顯著提高了臨床療效，且并未引起出血等嚴重并發癥，該結果提示在靜脈溶栓治療盲區給予銀杏內酯注射液治療是可行的。考慮其原因主要是銀杏內酯注射液中銀杏內酯成分可抑制血小板聚集以及缺血再灌注炎性因子生成，銀杏內酯注射液中含有的另一有效成分白果內酯可保護血管內皮細胞，促進血管內皮增生，因而在銀杏內酯發揮有效抗血小板聚集作用的同時，白果內酯可有效保護血管內皮，從而避免顱內出血的發生。

老年人多存在不同程度的動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化是誘發急性CAT的重要原因。目前公認，血脂異常在動脈粥樣硬化的形成與發展中起著重要作用。因而通過檢測血脂指標有助于評估急性CAT的病情及療效[14]。本研究通過對比2組治療前后的血脂指標得出，2組治療后TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著降低，但均以觀察組降低更明顯。提示銀杏內酯注射液可有效糾正急性CAT患者的質代謝異常狀態，從而有利于改善患者預后。一項動物實驗研究表明，銀杏內酯注射液可通過提高紅細胞膜表面疏基含量、增強Na+-K+-ATP活性等改善高脂血癥大鼠血液流變學特性，從而有效調節血脂[15]。血液流變學異常可引發微循環障礙，誘發腦血栓形成，進而引發急性CAT。有效改善CAT患者的血液流變學有利于改善腦部血液灌注，促進神經功能的恢復。本研究中，2組治療后各項血液流變學指標均有明顯改善，但以觀察組改善更明顯。另外，本研究通過對比2組治療前及隨訪90 d 時的mRS評分、BI評分得出，觀察組這兩項評分改善均更顯著。可見，在常規治療基礎上聯合銀杏內酯注射液治療能有效促進老年急性CAT患者的神經功能的恢復，提高患者的生活能力，改善預后。

綜上所述，銀杏內酯注射液輔助治療老年急性CAT可取得顯著療效，患者的血脂指標與血流動力學指標均有顯著好轉，神經功能及日常生活能力改善均更明顯，值得臨床進一步推廣應用。