血清前白蛋白預測急性冠脈綜合征冠脈病變嚴重程度及預后的價值

夏國華 湯圣興

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是嚴重的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病類型，具有起病急、預后差和致死率高等特點，對患者生命健康產生嚴重影響[1]。研究表明，ACS是在多種因素作用下引起冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂處形成血栓，冠狀動脈管腔急性閉塞，持續地缺血導致心肌急性壞死，嚴重時出現心臟破裂甚至猝死[2]。因此，對于ACS患者越早的進行診斷、病情分析及預后評估具有重要的臨床價值。研究已證實，動脈粥樣斑塊各個階段始終存在血清炎性因子參與，并在預測心血管事件方面有重要價值[3]。血清前白蛋白(prealbumin,PA)作為一種非特異性防御性蛋白，其游離的亞基可以與病原分子及體內毒性代謝物結合，在機體炎性反應期發揮作用[4]。近年來，PA已證實參與多種動脈血管炎癥機制的形成，但其在ACS患者病變程度及預后關系的報道筆者所見甚少。因此本研究旨在探討PA對ACS患者病情危險程度的評估及遠期預后預測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月至2015年8月我院心內科收治的經確診為ACS患者151例作為研究對象，其中不穩定型心絞痛48例，ST段抬高型心肌梗死49例，非ST段抬高型心肌梗死44例，所有患者于導管室行急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary interventions，PCI)，其中男92例(60.93%),女59例(39.07%)；年齡31～88歲，平均年齡(63.04±10.87)歲。本研究經過醫院倫理學備案且患者對本研究的目的均知情。

1.2 標準定義

1.2.1 納入標準：臨床診斷為急性心肌梗死的患者(同時具備下述2個條件)：①患者伴有≥30 min的持續性胸痛；②體表心電圖中顯示ST段抬高>0.2 mV出現在連續2個導聯中并伴隨動態改變，③心肌壞死的血清學標志物肌酸激酶、肌酸激酶MB同工酶均高于正常值上限的2倍。不穩定型心絞痛(UA)必須滿足以下至少1個特征：① 1個月內發生的初步型心絞痛或原有心絞痛頻繁發作；②休息或安靜狀態下發生的靜息型心絞痛；③心電圖出現頻繁或一過性ST段壓低或上抬>0.1 mV。

1.2.2 排除標準：①嚴重心力衰竭患者；②罹患惡性腫瘤患者；③入院前發生感染或炎性反應并接受相關治療的患者；④入院前服用糖皮質激素者；⑤既往冠狀動脈多支血管病變及冠狀動脈旁路移植術病史；⑥不適合行急診PCI術者；⑦臨床資料不全患者。

1.2.3 急診PCI標準：根據2010年美國心臟學院/美國心臟病協會PCI指南的相關標準[5]，對存在急診PCI指征的ACS患者施行急診PCI。

1.2.4 Gensini評分標準:采用冠狀動脈造影對每支冠狀動脈病變狹窄程度進行定量評定[6]，以每支冠狀動脈的狹窄基本評分乘以該處病變部位的評分，即為該病變血管Gensini評分，冠狀動脈造影結果評分標準見表1。

表1 冠狀動脈造影結果評分標準

1.2.5 住院期間心血管事件定義:自ACS行急診PCI后住院期間首次出現不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，主要包括由心源性死亡、再發心肌梗死、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化性心臟病、缺氧性腦病、致死性和非致死性缺血性腦卒中、再發生急診需擇期血運重建。根據患者是否發生MACE分為MACE組和非MACE組。

1.3 方法

1.3.1 基本資料收集:收集患者性別、年齡、吸煙史、體重指數(body mass index，BMI)、血壓、糖尿病史、高血壓病史等基本臨床參數，此外所有入選患者于入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸抗凝，4°C、3 000 r/min離心15 min，血清通過全自動生化分析儀檢測(美思康 MC6600)檢測患者丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、尿素(blood urine nitrogen，BUN)，比濁法檢測尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)，中性粒細胞、淋巴細胞采用流式細胞儀(貝克曼庫爾特DxFLEX)進行計數。采用免疫折射比濁法檢測血清PA水平[6]?；颊呷朐汉?4 h內使用大為DW-F3型多普勒超聲診斷系統檢查患者左心室射血分數值(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3.2 冠脈造影檢查:所有患者冠狀動脈造影采用本院GE公司INNOVA3100型心血管造影儀進行檢測?；颊呓?%的利多卡因局部麻醉，透視下將造影管插管至左冠狀動脈或右冠狀動脈口處，按照Judkins標準[7]進行多體位最佳冠脈造影角度的投照，采集完整造影結果，對冠狀動脈狹窄管腔和參考管腔直徑進行定量分析。

2 結果

2.1 PA水平與冠狀動脈狹窄程度的關系 ACS患者中單支病變者62例，雙支病變者53例，多支病變者36例。雙支病變組PA水平明顯低于單支病變組(P<0.05)，多支病變組明顯低于其他2組(P<0.05)；Gensini評分明顯高于單支病變組，多支病變組明顯高于其他2組，差異均有統計學意義(P<0.05)。Pearson 積距相關結果顯示，PA與Gensini評分之間呈負相關(r=-0.564,P<0.05)。見表2，圖1。

表2 不同病變支數患者血清PA水平比較

圖1 PA與Gensini評分相關性分析

2.2 ACS患者基本資料比較 151例患者隨訪中有48例發生MACE，非MACE組103例。與非MACE組比較，MACE組患者年齡、吸煙史比例、糖尿病比例、ALT、PA水平更高，而收縮壓、LVEF更低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者基本資料比較

2.3 COX單因素分析 年齡、吸煙史、糖尿病、收縮壓、LVEF、ALT、PA是對ACS患者發生院內MACE有顯著影響的因素(P<0.05)。見表4。

表4 COX單因素回歸分析

2.4 COX多因素回歸分析 將年齡、是否吸煙、糖尿病、LVEF、收縮壓、ALT、PA帶入COX回歸方程進行分析，并對上述參數用BMI、血糖、血脂、高血壓病史等傳統心血管病風險因素進行校正，結果顯示：年齡、LVEF、收縮壓、ALT、PA是ACS患者發生院內MACE的獨立危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 COX多因素回歸分析

2.5 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值 為了進一步評價PA對ACS患者發生院內MACE的診斷價值，本研究對PA進行ROC曲線分析，曲線下面積為0.725，具有較高的診斷價值，診斷的最佳臨界值為168.23 mg/L。見表6，圖2。

表6 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值

圖2 ROC曲線分析PA對MACE的診斷價值

3 討論

心血管疾病尤其是ACS仍然是全球死亡的主要原因，防控形勢嚴峻[8]。因此，我們亟需尋找到新的標志物來進一步提高的ACS個體化治療效果。近年來多項研究證實炎性因子參與冠狀動脈粥樣硬化的發生發展，并在動脈粥樣硬化的多個階段中起著關鍵作用[9]。PA是一種急性時相反應蛋白，其在冠心病炎癥反應中也發揮了重要作用。Wang等[10]在研究ACS患者冠脈血管狹窄嚴重程度的時候，發現PA在急性心肌梗死患者血清中水平明顯低于穩定性心絞痛患者。Critsinelis等[11]研究顯示，與健康者相比，急性心肌梗死患者PA水平明顯下降。本研究發現，隨著PA水平隨著冠狀動脈病變支數的增多而降低，且PA與作為評估冠狀動脈嚴重程度的Gensini評分呈明顯負相關。

已有研究表明，PA對多種心血管疾病預后具有預測價值[12]。有學者通過校正多種傳統心血管風險因素后發現PA可作為冠狀動脈旁路移植術后主要不良事件發生的預測因子(OR=0.326,95%CI=0.235～0.869，P=0.025)[13]。此外有研究納入了160例AMI患者，隨訪中發現在集聚心血管風險的患者中，PA與心力衰竭的發生呈負相關[14]。在另一項396例人群的研究中，Choy等[15]發現低水平的PA是心血管病發生的獨立風險因素，且PA用于預測心血管疾病風險的最佳臨界值是175.62 mg/L。本研究以是否發生院內MACE進行分組，發現MACE組PA水平明顯低于非MACE組，多因素回歸分析顯示，PA水平是ACS患者發生院內MACE的獨立預測因子，最佳診斷值為PA<168.23 mg/L，與既往研究[15]相符。上述結果說明PA水平可以反映ACS患者的冠狀動脈病變程度，而冠狀動脈狹窄越嚴重，越能導致患者MACE的發生。

目前，PA對預測ACS患者預后不良事件的機制尚不清楚。一般認為：炎性反應是ACS動脈粥樣硬化發病機制的主導因素。一方面，動脈粥樣硬化斑塊內炎性反應不穩定，此時機體產生多種炎性介質，如白介素-1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)等，它們對產生PA基因具有同源性，使PA轉錄水平下降[16]。另一方面，PA作為一種非特異宿主防御物質，可清除體內循環的有毒代謝產物，而自身在此過程中被消耗，這也是急性時相反應中PA迅速降低的主要原因[17]。此外，相關研究表明，PA在臨床中可反映患者營養狀態，營養不良可使免疫應答降低，對動脈粥樣硬化的發生發展起到促進作用，而炎性反應會增加營養成分的消耗，導致免疫力下降，引起新炎性的出現，形成炎性惡性循環反應[18]。PA可作為肝功能的評估指標，本研究中發現MACE組肝功能指標ALT明顯升高，且收縮壓明顯降低，這可能導致患者回心血量不足，血液集聚外周血靜脈系統，引起肝臟充血進而發生急性肝損傷，使肝臟合成PA能力下降[19,20]。因此，血清PA低表達反映了患者較重的全身炎性反應和較差的抗炎功能，是ACS預后不良的標志。

綜上所述，血清PA與ACS冠脈病變嚴重程度呈負相關，且可作為ACS患者發生院內MACE的獨立預測因素。對于臨床盡早采取合適治療方案、改善預后，具有重要的參考價值。