阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中臨床分析

楊輝麗 翟明明 彭靜華 閆俊強 沈瑞樂 張育德

河南科技大學第一附屬醫院，河南 洛陽 471000

腦梗死是腦血管病中最常見的一種類型，有很高的發病率、致殘率和病死率。超早期內(<4.5 h)給予rt-PA靜脈溶栓治療是目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)最有效的藥物治療方法，被國內外腦血管病指南一致推薦[1-2]。心房顫動是最常見的心源性腦栓塞病因，容易導致嚴重腦卒中，此種類型卒中致殘、出血轉化及死亡風險均較高[3-4]。大多數指南[5-7]建議4.5 h內靜脈注射0.9 mg/kg的阿替普酶。但日本阿替普酶的批準劑量為0.6 mg/kg[8]，在其他亞洲國家/地區[9-10]，低劑量阿替普酶也得到廣泛使用。對于伴有心房顫動的急性缺血性卒中患者，在給予rt-PA進行靜脈溶栓治療時，選擇低劑量(0.6 mg/kg)或標準劑量(0.9 mg/kg，總量≤90 mg)，目前國內外尚無一致結論。本試驗探討低劑量rt-PA與標準劑量rt-PA靜脈溶栓治療合并房顫的急性缺血性腦卒中患者的安全性與療效性。

1 資料與方法

1．1一般資料連續性收集2017-01-2019-11河南科技大學第一附屬醫院神經內科于發病4.5 h內給予rt-PA靜脈溶栓治療的70例合并房顫的急性缺血性腦卒中患者作為實驗組。選擇同時期未給予rt-PA靜脈溶栓治療的38例合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者作為對照組。將實驗組患者隨機分為低劑量組(0.6 mg/kg，A組)和標準劑量組(0.9 mg/kg，B組)。溶栓入選標準及排除標準參照中國指南[1]。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。患者或家屬均簽署書面知情同意書。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of the general information of 3 groups

1．2治療方法實驗組采用rt-PA(商品名愛通立，上海勃林格殷格翰藥業有限公司)靜脈溶栓治療，低劑量組(A組)按0.6 mg/kg給藥，標準劑量組(B組)按0.9 mg/kg (總量≤90 mg)給藥，其中總量的10%在最初1 min內予以靜脈注射，余量持續靜脈泵注1 h以上，一旦出現皮膚黏膜、牙齦或消化道出血，評估后決定是否繼續給藥，懷疑顱內出血時立刻停止應用rt-PA并復查頭顱CT。一般在溶栓后24 h 給予頭顱CT檢查，如果24 h內出現病情惡化或新發癥狀(如頭痛、惡心、嘔吐等)，及時復查頭顱CT。所有入組患者的治療均符合急性缺血性腦卒中指南治療原則，如果未出現出血情況，在溶栓后24 h給予阿司匹林腸溶片100 mg/d和(或)氯吡格雷75 mg/d，急性期后伴有心房顫動的腦梗死患者經家屬及患者同意后，予抗凝治療。在病情許可情況下，積極進行康復鍛煉，康復鍛煉均在本院康復師指導下完成。

1．3觀察指標記錄實驗組患者溶栓前和溶栓后7 d NIHSS評分，記錄對照組入院時和入院7 d NIHSS評分。記錄各組患者治療后7 d內顱內出血發生情況，90 d內與缺血性腦卒中相關的死亡情況，隨訪90 d改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分；統計各組患者7 d顱內出血率、90 d病死率及90 d預后良好率(mRS≤1分)。

2 結果

低劑量組和標準劑量組溶栓后7 d較溶栓前NIHSS評分改善率均較對照組增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。低劑量組與標準劑量組溶栓后7 d顱內出血發生率分別為18.6%和25.9%，病死率分別為11.6%和18.5%，低劑量組出血率及病死率均低于標準劑量組，但差異不顯著(P>0.05)。各組90 d預后良好率(mRS≤1分 )比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 3組患者治療后7 d較治療前NIHSS評分改善率的比較 [n(%)]Table 2 Comparison of the improvement rate of NIHSSscores before and after treatment in 3 groupsof patients [n(%)]

表3 3組療效比較 [n(%)]Table 3 Comparison of the efficacy of 3 groups ofpatients [n(%)]

3 討論

急性缺血性腦卒中是急性腦卒中最常見的類型，占腦卒中的 69.6%～70.8%[11]。目前國際上廣泛使用的TOAST分型中的心源性栓塞型是除了大動脈粥樣硬化型以外最為常見且嚴重的一種腦栓塞類型。既往研究[2，12-13]顯示各卒中亞型給予rt-PA靜脈溶栓后均可獲益，可改善神經功能缺損癥狀，合并房顫的急性缺血性腦卒中患者，經詳細評估風險與獲益后，在做好醫患溝通的情況下，推薦靜脈溶栓治療。但有研究[3，14-16]提示心房顫動與急性缺血性腦卒中患者溶栓后顱內出血轉化風險增加相關。

房顫患者是顱內出血轉化的獨立危險因素，故對于房顫患者給予溶栓治療時需要謹慎選擇劑量[17]。大多數研究[13，18-22]認為低劑量(0.6 mg/kg)與標準劑量(0.9 mg/kg)rt-PA相比可明顯降低顱內出血的風險。ENCHANTED等[6]認為低劑量組與標準劑量組90 d 病死率無顯著差異，但顱內出血率和7 d內致死性事件發生率低劑量組顯著低于標準劑量組。說明出低劑量rt-PA在安全性方面更優，可用于出血風險高的人群(如合并房顫的急性缺血性腦卒中患者)[21，23]。本文結果顯示低劑量組的顱內出血率和90 d病死率均低于標準劑量組，與既往研究結果相符。

在療效方面，不同的研究結果不一致。目前，國際上大多數臨床靜脈溶栓研究[6，7，24]均推薦標準劑量rt-PA為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的首選劑量，因低劑量rt-PA雖在安全性方面更優，但有效性方面仍不如標準劑量。但該部分研究對象以歐美人種為主，目前對于我國以亞洲人種為主的急性缺血性腦卒中患者，rt-PA靜脈溶栓國際標準劑量是否完全適用，尚需臨床試驗驗證。以亞洲人群為主的日本溶栓研究[19，25]提示，0.6 mg/kg rt-PA對急性缺血性腦卒中患者可能安全有效，但未設對照組。既往也有研究[26]得出低劑量在降低顱內出血率和病死率的同時并不降低療效。

本研究顯示，對于合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，低劑量與標準劑量rt-PA 90 d預后良好率無顯著差異；但低劑量組的出血率及病死率均低于標準劑量組，差異不顯著可能與病例數較少有關。對于合并心房顫動的急性缺血性腦卒中患者，低劑量在整體功能恢復方面并不遜色，但在降低顱內出血率和病死率方面具有更大作用。