高血壓對帕金森病患者血清腎素-血管緊張素系統的影響

楊 秀 魏 明 佟 強 歐 洲

南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇 淮安 223300

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是臨床常見的神經系統變性疾病，其臨床癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態異常等運動癥狀和嗅覺減退、認知障礙、精神異常、植物神經功能受損等非運動癥狀。流行病學數據顯示，PD在我國60歲以上人群發病率已超過1%，且隨著人口老年化進程的加快，其發病率呈現繼續上升趨勢，嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。PD最典型的病理學特征為中腦黑質區多巴胺能神經元的進行性丟失和殘存神經元內路易小體的聚集，但是迄今PD具體的發病機制仍未完全闡明，可能的致病機制包括氧化應激、線粒體功能缺陷、炎癥反應、自噬障礙、泛素-蛋白酶體功能異常等，其中氧化應激被認為在PD的發生發展過程中發揮重要作用[1]。臨床上PD患者常合并高血壓，而高血壓是導致機體氧化應激和衰老的重要原因之一，因此，高血壓與氧化應激可能協同影響PD的病理進程。

近年來，研究表明腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)通過促進氧化應激誘導多巴胺能神經元凋亡，從而加劇PD的神經退行性改變[2]。同時PD患者外周血中的血管緊張素(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)水平低于正常對照組，且外周血中Ang Ⅱ水平的降低與PD患者抑郁癥狀密切相關[3]。此外，KEHOE 等[4]發現Ang Ⅱ具有抗焦慮、抗抑郁和影響認知功能的作用。這些研究表明RAS系統中的Ang Ⅱ極有可能參與了PD的致病過程，并且對PD諸如焦慮、抑郁、認知障礙等非運動癥狀產生重要影響。鑒于機體循環系統中的RAS主要成分與血壓的調控息息相關，血壓增高是否會改變PD患者外周血中的RAS主要成分水平繼而影響患者的認知功能和焦慮抑郁狀態尚不得而知，國內外對這方面的研究至今鮮有報道。因此，本研究通過測定原發性PD患者外周血中RAS主要成分的水平，探討高血壓對PD患者血清中RAS水平的影響，并且進一步探究血清中RAS水平的變化與PD患者認知功能、抑郁焦慮的相關性。

1 對象與方法

1．1對象選擇2018-01―2019-12就診于南京醫科大學附屬淮安第一醫院神經內科的原發性PD患者50例，其中PD組28例，PD伴高血壓組22例。2組性別、年齡、病程以及Hoehn-Yahr(H-Y)分期等基本資料無明顯差異(均P>0.05)，具有可比性。見表1。入組標準：年齡50～80歲；符合英國腦庫制定的PD臨床診斷標準；H-Y分期Ⅰ-Ⅳ期。排除標準：排除帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、H-Y分期Ⅴ期、使用ACEI或者ARB類藥物降血壓、繼發性高血壓、嚴重心肺肝腎功能不全、依從性差的患者。受試者均已知情并簽訂知情同意書。

1．2方法

1．2．1 臨床資料收集：入院后，收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程時間、H-Y分期等，并測量所有患者非同日3次血壓，然后取均值作為基線血壓水平。

1．2．2 RAS成分測定：2組在入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血5ml，分離血清，采用ELISA法檢測2組血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2的水平，操作流程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1．2．3 認知功能和抑郁焦慮評定：采用簡易精神狀態量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評估2組的認知功能，分數越低，認知損害越嚴重；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評估2組的抑郁和焦慮程度，分數越高，抑郁和焦慮越嚴重。

2 結果

2．12組血清RAS水平比較PD伴高血壓組血清中Ang Ⅱ水平高于PD組(P<0.05)，Ang(1-7)水平低于PD組(P<0.05)，2組血清中Ang Ⅰ、ACE、ACE2水平無顯著差異(均P>0.05)。見表2。

2．2血清RAS成分與認知功能、抑郁焦慮的相關性PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平與MMSE、MoCA評分負相關(P<0.05)，血清Ang Ⅱ以及Ang(1-7)水平與HAMD、HAMA評分負相關(P<0.05)。見表3。

表1 2組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data of patients in 2 groups

表2 2組血清中RAS水平比較 (pg/mL)

表3 PD伴高血壓組血清RAS水平與認知功能、抑郁焦慮的相關性 (r值)Table 3 Correlation between serum RAS level and cognitivefunction，depression and anxiety in PD patientswith hypertension (r value)

3 討論

RAS在機體循環系統中主要發揮調節血壓、維持水鹽平衡以及內環境穩定的作用，其主要成分包括Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2等。近年來研究表明，除此經典的RAS外，在包括中樞神經系統在內的多個器官和組織中均發現存在相對獨立的RAS，并且腦內局部RAS的主要成分也與循環系統中的RAS相似[5-6]。我們課題組近期的體外研究顯示，作為RAS中最重要的效應肽，Ang Ⅱ通過與其一型受體(AT1R)結合誘導多巴胺能神經元凋亡，參與PD的病理進程[7-8]。同時AT1R拮抗劑可以調控PD大鼠模型紋狀體多巴胺的釋放[9]。這些研究表明，腦內相對獨立存在的RAS與PD的發生發展密切相關。但目前有關RAS系統和多巴胺能系統交互作用的臨床研究十分有限。

ROCHA等[10]首次報道了PD患者外周血中的Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平低于健康對照組，且Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平的降低加劇了PD患者抑郁癥狀。國內馬?？〉萚11]研究也顯示，PD患者血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ和Ang-(1-7)水平與抑郁和焦慮程度負相關。但在臨床上PD患者往往合并存在高血壓，作為老年人最常見的基礎疾病，長期高血壓一方面可引起腦血管病變造成腦低灌注[12]，繼而進一步導致紋狀體多巴胺水平下降[13-14]，另一方面也可加劇機體氧化應激，增加罹患PD的風險[15]。因此，探究高血壓對PD患者血清RAS系統的影響具有重要的臨床意義。本研究依據原發性PD患者是否合并高血壓，將50例PD患者分為2組，采用ELISA法分別測定2組血清中Ang Ⅰ、Ang Ⅱ、Ang-(1-7)、ACE、ACE2 水平，使用MMSE和MoCA量表評估患者的認知功能，HAMD和HAMA評估患者的抑郁和焦慮程度，并分析患者血清中RAS組分與認知功能、抑郁和焦慮程度的相關性。結果發現與PD組相比，PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平顯著增高，Ang(1-7)水平明顯下降，而Ang Ⅰ、ACE、ACE2水平無顯著差異。進一步地，Pearson相關性分析顯示PD伴高血壓組Ang Ⅱ水平與MMSE、MoCA評分負相關，血清Ang Ⅱ以及Ang(1-7)水平與HAMD、HAMA評分負相關。據此結果，并結合已報道的文獻，我們推測作為RAS系統中最重要的兩個效應肽，Ang Ⅱ和Ang-(1-7)有希望成為PD治療的潛在靶點。

本研究表明高血壓可能會加重PD患者的認知功能損傷，減輕患者抑郁焦慮程度。但本研究因樣本量較少，研究結果仍有待于以后多中心、大樣本研究以進一步明確，下一步將在擴大樣本量的情況下研究高血壓調控PD患者血清中RAS的具體機制。