我國特殊醫學用途配方食品批準情況分析與開發建議

（山東省藥學科學院，山東 濟南 250101）

特殊醫學用途配方食品（簡稱特醫食品），是為了滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態人群對營養素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的配方食品。特醫食品必須在醫生或臨床營養師指導下，單獨食用或與其他食品配合食用[1]。

2015年修訂的《食品安全法》第七十四條，明確特醫食品的“食品”身份，將其與保健食品、嬰幼兒配方食品作為特殊食品，實行嚴格監管。2018年新修正的《食品安全法》重申上述條款。2016年3月7日，原國家食品藥品監督管理總局發布《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》，自2016年7月1日起施行。2017年4月，原國家食品藥品監督管理總局成立特殊食品注冊管理司，負責特醫食品注冊管理。2018年9月，國家市場監督管理總局將特殊食品產品注冊、生產經營許可、日常監管等職能集中起來，設立特殊食品安全監督管理司，開啟了特殊食品全環節、統一監管的新階段。本文簡述我國特醫食品分類與注冊管理制度，分析特醫食品批準情況與開發難點，并提出開發建議。

1 我國特醫食品分類及其注冊管理制度

特醫食品是為無法進食普通膳食或疾病狀況下，日常膳食無法滿足營養需求的人群，提供營養支持的特殊食品。根據使用人群的營養需求不同，我國特醫食品劃分為適用于0～12月齡的嬰兒特醫食品和適用于1歲以上人群的特醫食品，同時發布了相應的通則，即《特殊醫學用途嬰兒配方食品通則》（GB25596-2010）與《特殊醫學用途配方食品通則》（GB29922-2013）。此外，為了加強特醫食品的生產質量管理，國家還頒布了《特殊醫學用途配方食品良好生產規范》（GB29923-2013）。

嬰兒特醫食品，是針對患有特殊紊亂、疾病或醫療狀況等特殊醫學狀態嬰兒的營養需求，設計制成的粉狀或液態配方食品。嬰兒特醫食品包括6種，即無乳糖或低乳糖配方食品、乳蛋白部分水解配方食品、乳蛋白深度水解配方食品或氨基酸配方食品、早產或低出生體重嬰兒配方食品、氨基酸代謝障礙配方食品和母乳營養補充劑[2]。

1歲以上人群特醫食品，包括全營養配方食品、特定全營養配方食品、非全營養配方食品[1]。其中，全營養配方食品，是指可作為單一營養來源滿足目標人群營養需求的特醫食品。由于營養素指標差異，1歲以上人群的全營養配方食品，又分為1～10歲人群與10歲以上人群全營養配方食品[1]。1～10歲人群全營養配方食品主要用于生長發育不良的少年兒童。特定全營養配方食品，是指可作為單一營養來源滿足目標人群在特定疾病或者醫學狀態下營養需求的特醫食品。GB29922-2013附錄A列出了13種常見的特定全營養配方食品[1]。GB29922-2013問答中明確規定了其中8種特定全營養配方食品的可調整營養素含量技術指標，包括糖尿病全營養配方食品，慢性阻塞性肺病全營養配方食品，腎病全營養配方食品，惡性腫瘤全營養配方食品，炎性腸病全營養配方食品，食物蛋白過敏全營養配方食品，難治性癲癇全營養配方食品，肥胖減脂手術全營養配方食品。另外5種特定全營養配方食品，包括肝病全營養配方食品，肌肉衰減綜合征全營養配方食品，創傷、感染、手術及其他應激狀態全營養配方食品，胃腸道吸收障礙、胰腺炎全營養配方食品，脂肪酸代謝異常全營養配方食品，因營養素調整證據不充分，未規定調整范圍[3]。非全營養配方食品，又稱為組件類產品，包括蛋白質組件、脂肪組件、碳水化合物組件、增稠組件、電解質配方、流質配方和氨基酸代謝障礙配方。非全營養配方食品，只能滿足目標人群的部分營養需求，不適于作為單一營養來源，可與普通食品或其他特殊膳食食品共同使用[1]。

特醫食品在國際上已有30多年的使用歷史，因產品本身問題出現的不良反應很少。該類產品的使用風險多來自于長時間誤用和濫用。為了規避這種風險，法規規定特醫食品必須在醫生或臨床營養師指導下使用。

特醫食品并非新鮮事物。早在上世紀八、九十年代，特醫食品就以腸內營養制劑形式在國內流通、使用，其生產與進口主要被作為化學藥品進行監管。此外，還有一些市場份額占比較小的國內品牌產品，如三九藥業、廣州力衡、西安力邦、浙江海力、廣州紐健、廣州邦世迪、上海冬澤、杭州紐曲星等，以勻漿膳、營養粉、固體飲料等普通食品形式，在大醫院營養科使用。由于當時我國沒有此類產品標準，市場準入與監管缺乏法條依據，特別是以普通食品身份存在的產品，管理松散，質量良莠不齊。

2015年修訂的《食品安全法》賦予特醫食品獨立身份與法律地位，是具有劃時代意義的重大事件。從此國內外企業面對相同的市場準入與監管環境，迫使國內特醫食品注冊企業研發、生產、檢驗條件與能力升級。

2 我國特醫食品注冊批準情況分析

2.1 批準情況

截至2019年底，我國共批準特醫食品44種。批準數據匯總見表1。

表1 我國特醫食品批準數據統計

2.2 現狀分析

就批準產品類別而言，6類嬰兒特醫食品、1～10歲與10歲以上全營養配方食品，均有批準。44個獲批產品中，嬰兒特醫食品29種，占比近66 %，6類嬰兒特醫食品全涵蓋。29種批準嬰兒特醫食品中，早產/低出生體重嬰兒配方食品最多，達到11種，其次為無乳糖/低乳糖配方，達到6種。1～10歲人群特醫食品4種獲批，其中3種為全營養配方食品，另一種為苯丙酮尿癥人群代謝障礙產品。10歲以上人群特醫食品11種獲批，其中全營養配方食品8種，非全營養配方食品3種。

4種獲批的非全營養配方食品，江蘇恒瑞與英國SHS公司各2種。江蘇恒瑞的獲批產品為2種10歲以上人群的電解質配方食品。SHS公司的2種獲批產品均為苯丙酮尿癥代謝障礙產品，分別為1～10歲人群的紐貝福和10歲以上人群的紐貝臻。該公司還有一種適用于0～12月嬰兒苯丙酮尿癥代謝障礙的紐貝瑞獲準進口，使得SHS產品覆蓋了苯丙酮尿癥代謝障礙的全生命周期。

特定全營養配方食品仍未見批準，或許與配套文件發布推進緩慢有關。2016年7月1日開始執行的《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》規定：申請注冊特定全營養配方食品，需進行臨床試驗，提交臨床試驗報告。臨床試驗應當按照特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范開展。2016年11月1日原國家食品藥品監督管理總局正式發布了《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》。直至2019年10月11日，國家市場監督管理總局才發布糖尿病，腎病和腫瘤臨床試驗技術指導原則（2019年第43號公告）。

就注冊獲批企業而言，國內企業獲生產批件16種[含雀巢健康（中國）1種]，占比36.4 %；國外企業獲進口批件28種，占比63.6 %，占絕對優勢。國內外企業差距顯著。國外企業中，Nestle獲得9個進口批件，加上雀巢健康（中國）獲得的1個國產批件，占獲批產品的22.7 %。其次是Abbott，獲得8個進口批件。SHS與美贊臣分別有4個和3個產品獲批，韓國Pyeongtaek獲得2個批件，Wyeth與Milupa分獲1個批件。國內企業中，青島圣元營養食品有限公司獲得5個批件，杭州貝因美母嬰食品有限公司有3個產品獲批，江蘇恒瑞與杜爾伯特伊利各獲得2個批件，天津澳新乳業、南通勵成生物與吉林麥孚各有1個產品獲批。

目前來看，特醫食品標準、檢測項目與生產條件等，與同屬特殊食品的嬰兒配方食品更接近，這或許是國內乳品企業獲得特醫食品批件數顯著多于制藥企業的原因之一。制藥企業與醫療行業聯系緊密，對疾病了解更深入，在特定全營養配方食品研發方面更具優勢。就批準產品劑型而言，液體劑型4種產品，占比不及10 %。除江蘇恒瑞的2種電解質配方外，液體劑型還有Abbott Laboratories的喜康寶貝育早產/低出生體重嬰兒配方奶和雀巢健康（中國）的佳膳佳立暢全營養配方食品，保質期均為12個月。其余40種均為粉狀產品，保質期18～36個月不等。

值得注意的是，特醫食品注冊管理辦法實施前，占據國內90 %市場份額的費森尤斯卡比華瑞制藥公司與紐迪希亞制藥（無錫）公司，仍未見獲得特醫食品批件。至2019年底，國家藥品監督管理局的藥品項下仍可檢索到上述公司的腸內營養制劑。按現行法規，這些產品多數屬于特定全營養配方食品。申請特定全營養配方食品注冊，需進行臨床試驗。上述兩家公司未獲得特醫食品批件，究竟是受制于某些疾病的臨床試驗指導原則公布緩慢，抑或是臨床試驗耗時長，尚不清楚。

2.3 難點分析

特醫食品行業是一個涉及食品科學、臨床營養學、臨床醫學、食品加工技術、食藥機械自動化控制技術與食品安全檢測技術的多學科交叉產業。由于我國特醫食品法規、標準和生產規范近幾年才逐步完善，國內特醫食品企業無論在產品研發基礎條件、生產設備設施、檢驗條件硬件建設方面，還是從原料、產品配方設計、生產工藝過程控制到成品質量控制等軟件能力建設方面，與國外先進企業相比，均存在一定差距。

2.3.1 軟硬件能力建設 2016年7月開始執行的《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》突出了生產企業的主導作用，規定國內產品注冊申請人應當是生產企業，并對研發、生產能力與檢驗能力提出較高要求。申請人應設立特醫食品研發機構并配備專職的產品研發人員，研發機構中應當有食品相關專業高級職稱以上或相當專業能力的人員。申請人必須自建生產線，配備食品安全管理人員和食品專業技術人員，執行特醫食品良好生產規范，健全食品安全管理體系[4]。核查機構對申請人的研發能力、生產能力、檢驗能力等情況進行核查，并出具核查報告。2019年1月29日，國家市場監督管理總局發布《特殊醫學用途配方食品生產許可審查細則》，規定生產企業應當按照批準注冊的產品配方、生產工藝等技術要求組織生產。僅有包裝場地、工序、設備，沒有完整生產工藝條件的，不予生產許可[5]。

特醫食品的主要劑型有兩類，即固體劑型與液態乳劑。固體劑型以粉劑為主，也有企業在研究細顆粒劑[6]。粉劑生產工藝有干法工藝與干濕法復合工藝兩種[7]。干法工藝指將粉狀原料通過物理混合的方式，得到營養素分布均勻的粉狀產品生產工藝。干濕法復合工藝，是指熱穩定原料通過溶解、均質、殺菌、濃縮、噴霧干燥工藝制成粉狀基料，再通過干法混合混入熱敏營養成分的生產工藝[8]。特醫食品，特別是嬰兒特醫食品粉劑營養成分、生產條件與嬰兒配方奶粉接近[8]，因此可使用嬰兒配方奶粉設備生產特醫食品粉劑。這也是青島圣元與杭州貝因美等研發、生產、質量管理體系完備的嬰兒配方奶粉企業，研制、注冊特醫食品粉劑先人一步的原因。

目前，國內沒有生產特醫食品乳劑產品的專業成套設備供應。計劃注冊生產乳劑特醫食品的企業，可借鑒藥用乳劑乳化設備、食品飲料高壓均質設備與乳品超高溫瞬時滅菌設備，組合裝配生產線。但調試難度大，周期長。

2.3.2 原料與配方設計 特醫食品標準涉及蛋白質、脂肪、碳水化合物、膳食纖維、維生素和礦物質，營養成分達40多種。《特殊醫學用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）》（2017修訂版）規定，特醫食品中“不得添加標準中規定的營養素和可選擇成分以外的其他生物活性物質”[9]。因此，使用成分復雜的新食品原料和藥食同源中藥材研制特醫食品，是不符合要求的。特醫食品生產原料要選擇營養素單一、營養成分明確的食品原料、食品輔料、營養強化劑和食品添加劑，并符合相應食品安全國家標準。特醫食品企業要對產品配方中的原輔料進行多批次檢驗，并建立原料供應商審計制度，確保原料質量穩定。

配方設計是特醫食品產品開發的難點之一。配方設計者不僅要精通營養學與食品加工技術，還要通曉臨床營養學與臨床醫學知識，關注臨床需要。配方設計既要了解各種原料的營養特點、加工特性及相互影響，如礦物質會加速不飽和脂肪的氧化和維生素衍生與降解，還要針對不同疾病人群的代謝特點與營養素需求設計產品。國內醫學教育與臨床實踐重治療輕營養，臨床營養學人才缺乏，科研水平與發達國家差距大，制約我國特醫食品行業發展。短期內國內特醫食品生產企業仍將處于仿制進口產品階段。

2.3.3 生產技術與工藝 如前所述，目前國內批準的特醫食品以粉劑為主，國外上市產品液體乳劑近50 %。這固然與飲食習慣（國外耐涼食、國內喜熱飲）有關，也與國內企業乳劑生產技術不成熟密不可分。如何保證乳劑在12個月的保質期內油水不分層與各營養成分的穩定性，是國內特醫食品產業面臨的巨大挑戰。多次循環高壓均質工藝，可減小分散相（油相）粒徑。配方添加增稠劑，可提高乳劑混懸穩定性。超高溫瞬時滅菌，可減少蛋白質變性與高溫下油相微粒聚集。滅菌后高壓均質，利于增加乳劑穩定性。

固體粉劑生產的技術難點，在于維生素、微量元素等微量營養素混合不均勻、礦物質沉降及產品沖調分散性差。這是干法生產工藝的共性問題。干濕法復合工藝生產固體粉劑，工藝復雜，也存在熱敏性原料最終混入時的不均勻缺陷。作者認為可采用分別制備細顆粒，最后混合的方式，解決上述問題。首先將部分可溶性礦物質與可溶性膳食纖維混合溶解，作為黏合劑，攪拌下噴霧至不溶性膳食纖維中，制成細顆粒；不溶性礦物質與部分預膠化淀粉混勻，吸附脂肪與脂溶性維生素后，用淀粉糊作黏合劑，制成細顆粒；水溶性維生素、短肽或氨基酸與益生元等混合溶解后，攪拌下噴霧至蛋白粉中，制成細顆粒；干燥后按比例混合。細顆粒混合工藝不僅可減少靜電吸附，解決粉劑產品包裝過程中流動性不佳的問題，還可改善沖調分散性，避免結塊。針對礦物質沉降問題，還可選用輕質碳酸鈣等低密度原料，減小原料間密度差。為減少某些維生素與不飽和脂肪酸氧化，產品可采用單餐量真空包裝形式；同時避免因大包裝產品在儲藏、運輸過程中發生礦物質沉降所致的營養素攝入不均衡。

3 開發建議

按照現行政策，特醫食品必須在醫生或臨床營養師指導下使用。所以，醫院是特醫食品的主要使用場所。因此，針對發病率高、患者營養不良比率高、住院治療比率高的特定全營養配方食品，市場空間更大。如前所述，申請注冊特定全營養配方食品，需進行臨床試驗。2016年11月1日開始執行的《特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范（試行）》規定，特醫食品臨床試驗應采用隨機對照試驗。臨床試驗用對照樣品應當是已獲批準的同類別特定全營養配方食品。如無該類產品，可選擇已獲批準的全營養配方食品或相應類別的腸內營養制劑。為充分評估試驗用產品安全性，試驗組研究例數不少于100例。試驗觀察時間不少于7天。觀察指標包括安全性（耐受性）指標、營養充足性和臨床效果觀察指標[10]。可見進行特醫食品臨床試驗花費不菲。

申請注冊全營養與非全營養配方食品，無需進行臨床試驗，可縮短研發周期，降低研發費用。因此，特醫食品開發建議首選不需要進行臨床試驗的全營養與非全營養配方食品；次選住院治療病例多、營養不良發生比率高的特定全營養配方食品；適時開發老年人全營養配方食品。針對發病率高、住院比例低的糖尿病與肥胖人群，建議開發輔助降血糖與減肥保健食品。

3.1 全營養與非全營養配方食品

吉林麥孚開發的麥孚暢清，是一種低膳食纖維全營養配方食品，用于腸鏡檢查前與需要腸道準備的外科手術前凈腸人群補充營養，值得關注。

非全營養配方食品無法獨立滿足目標人群的營養需求，多數產品需在醫生或臨床營養師的指導下配合使用，但也有例外。如江蘇恒瑞獲批的兩個非全營養配方食品，都屬于手術前補糖鹽、凈腸的電解質配方產品，使用時無需調配。據統計，2016年全國手術量前100家醫院手術例數超過591萬例，排名第一的鄭州大學第一附屬醫院年手術量達25萬例，全年手術例數超過10萬例的醫院數量達到7家。可見全國手術病例數量之多，這種手術前凈腸產品市場之大。類似產品還有流質配方非全營養產品，用于術后病人與胃腸疾病患者。

3.2 腫瘤與腎病病人特醫食品

3.2.1 腫瘤特醫食品 我國是腫瘤高發國家。腫瘤治療方面，我國與發達國家營養治療的差距較大。中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會《常見惡性腫瘤營養狀況與臨床結局相關性研究，INSCOC》指出：我國67 % 住院腫瘤患者存在中、重度營養不良[11]。約20 %的惡性腫瘤病人直接死于營養不良[11]。因此，開發腫瘤病人用特醫食品，可改善腫瘤患者的營養狀況，提高治療依存性，延長生存期。

腫瘤病人特醫食品配方宜高脂肪低碳水，適量添加具有增強免疫力功能的精氨酸、谷氨酰胺、支鏈氨基酸和可減輕炎癥反應的多不飽和脂肪酸。

3.2.2 腎病特醫食品 慢性腎病是指各種原因引起的腎臟結構或功能障礙病史在3個月以上的疾病。腎炎（如腎小球腎炎、腎盂腎炎）、糖尿病腎病與高血壓腎病為慢性腎病的主要病因。慢性腎病營養不良主要表現為蛋白質能量消耗，其發生率透析前為60.1 %～86 %，血液透析患者發生率大于50 %，腹膜透析患者發生率60 %左右[12]。慢性腎病與營養不良可互為因果[13]。適宜的營養支持不僅能緩解慢性腎病癥狀（水腫、低蛋白血癥、高脂血癥與尿毒癥），延緩慢性腎病進展，還可保護腎臟功能，提高生存質量，延緩透析時機，減少醫療費用，延長預期壽命。

慢性腎病患者蛋白營養不良，必需氨基酸不足，非必需氨基酸過多，發生胰島素抵抗，糖耐量降低，甘油三酯升高，水、鈉、鉀、磷代謝紊亂。對慢性腎病患者，高蛋白營養會加速腎衰、尿毒癥與代謝性酸中毒等。高熱量可減少蛋白質分解供能，減輕氮質血癥。因此非透析腎病配方，宜高能量（≥35 kcal/kg·d-1）、高碳水（低生糖指數）、低蛋白（0.6～0.8 g/kg·d-1，優質蛋白50 %～70 %）、限制脂肪、低鈉、低鉀、低磷。α-酮酸可促進必需氨基酸再合成，減輕氮質血癥，其在延緩腎功能衰竭進展中的作用優于必需氨基酸[14]。對透析慢性腎病患者，為補充透析所致氨基酸、葡萄糖與維生素的損失，在足熱量（30～35 kcal/kg·d-1）前提下、宜高蛋白（1.2～1.3 g/kg·d-1，優質蛋白50 %以上）、高碳水，限制脂肪與膽固醇，控制水、鈉、鉀、磷，補充維生素。

3.3 老年人全營養配方食品

鑒于10歲以上人群全營養配方食品適用人群年齡跨度較大，《特殊醫學用途配方食品通則GB29922-2013》問答中指出，各企業可以結合臨床實際需要研發適合不同年齡段的產品，如產品標識為適用于50歲以上、65歲以上人群，其技術指標均應符合標準中10歲以上人群產品的要求[3]。

目前，國家食品安全標準老年食品通則正在征求意見。參照老年食品通則標準的營養要求，針對老年人肌肉減少、骨密度與消化能力下降等特點，適時開發增加短肽與鈣含量的全營養配方食品，用于體弱、長期臥床患者，長期營養素攝入不足的老年營養不良人群，也是一個開發方向。當然，也可申請注冊增強免疫力、增加骨密度的保健食品，但需要進行保健功能試驗。申請注冊全營養配方食品，不需要進行臨床試驗，成本較低。杜爾伯特伊利乳業公司獲批的欣活特殊醫學用途全營養配方粉，就是針對45歲以上人群腸胃功能減退，心腦血管病頻發，骨質疏松等現狀研制的全營養配方食品。

3.4 糖尿病與肥胖保健食品

進入二十一世紀，我國糖尿病與肥胖發生率增加顯著[15]。糖尿病與肥胖都屬于生活方式疾病，其發生與發展主要與能量（來源于淀粉與飽和脂肪）攝入過多、膳食纖維攝入與運動不足有關。延緩糖尿病與肥胖進程需要長期干預，單一營養素或營養因子作用有限，全營養素與運動共同干預效果更好。除非重病期，糖尿病與肥胖人群基本不住院。因此，預計在醫師與臨床營養師指導下使用的特醫食品，銷量有限。

輔助降血糖與減肥功能，都在保健食品的保健功能范圍之內。參照糖尿病病人、肥胖與減脂手術病人的特定全營養配方食品的營養要求，研制、注冊保健食品，優選復合營養粉、餅干等攜帶方便的常規食品形態。為防止脂類氧化與維生素流失，宜采用單餐量真空包裝。該類產品可在商超、藥店銷售，市場空間更大。

3.4.1 輔助降血糖保健食品 目前國內批準輔助降血糖保健食品功效成分以苦瓜、桑葉及其提取物為主。單一營養因子作用有限，效果不理想。某些號稱具降糖作用的高纖食品，為了掩蓋纖維素粗糙口感添加大量飽和脂肪，實為高飽和脂肪食品，不僅降糖效果不佳，還會加重高血糖人群的代謝紊亂，危害極大。

2型糖尿病的發生固然與遺傳、熬夜、精神壓力大、久坐不動等因素有關，但是患者膳食營養不均衡與體內胰島素敏感性低也是血糖升高的主要原因。參照糖尿病人特醫食品的營養要求，作者使用低生糖指數大豆、綠豆或藕粉作為部分原料，制成低生糖指數產品；控制飽和脂肪供能比低于10 %；同時添加增強胰島素敏感性的鉻元素，輔以具調節腸道菌群的菊粉或低聚異麥芽糖，制成無糖高纖食品。上述產品可穩定血糖、糾正代謝紊亂，適于高血糖人群長期食用，擬申請注冊輔助降血糖保健食品。

3.4.2 減肥保健食品 能量攝入小于能量消耗才能減肥。節食減肥會降低基礎代謝率、加速肌肉流失、有害健康。在控制能量攝入的前提下，運動減肥才是正道。

有氧運動同時補充丙酮酸鈣與左旋肉堿，利于分解脂肪為機體供能，更易于達成減脂目標。減肥過程必然伴隨肌肉流失。補充短肽有利于修復運動減肥所致的肌肉損傷，減少肌肉流失。補充谷氨酰胺可緩解運動疲勞、增強免疫力；β-羥基-β-甲基丁酸鈣可促進肌肉蛋白合成，利于增肌。作者參照肥胖與減脂手術病人的全營養配方食品營養要求，添加上述營養因子，研制高蛋白減脂增肌產品，申請注冊減肥保健食品，配合運動，必能控制體重、增進健康。

4 結論與展望

預計到2030年，國內特醫食品市場份額將達到5000億。面對這一巨大市場，國內特醫食品企業，特別是制藥企業，要加強研發，希望在特定全營養配方食品領域有所突破。