益胃湯治療陰虛津虧型原發性干燥綜合征臨床研究※

吳志紅 楊 碩

(湖北省武漢市第一醫院風濕免疫科，湖北 武漢 230000)

原發性干燥綜合征(primary sjogren's syndrome，pSS)是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，臨床上可見多系統受累，屬于彌漫性結締組織病，是由淋巴細胞介導的病變，主要侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺，導致腺體破壞和分泌減少[1-2]。pSS早期主要累及分泌腺，表現為口干、眼干，進而累及腺體外其他器官，導致多系統損害。目前，現代醫學尚無根治方法，主要局限于緩解干燥癥狀的對癥治療[3]。2017-01—2018-05，我們在硫酸羥氯喹片口服基礎上加用益胃湯治療陰虛津虧型pSS 52例，并與單純應用硫酸羥氯喹片治療50例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照中華醫學會風濕病學分會制訂的《干燥綜合征診斷及治療指南》[5]中pSS的診斷標準。中醫診斷參照《實用中醫風濕病學》[5]中燥痹的診斷標準，辨證為陰虛津虧型[5]：口干，甚至吞咽干性食物困難；眼干，眼內似有異物感；同時伴有神疲乏力、大便干燥；舌紅少津，苔少或無苔，脈細澀。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；年齡>18歲；本研究經我院醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 合并其他結締組織病(如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、皮肌炎或多發性肌炎等)；口腔黏膜或眼部結構實質性病變；妊娠期或哺乳期婦女；合并重要臟器損害的疾病或腫瘤患者；造血系統功能障礙；對羥氯喹或益胃湯成分過敏者；難以配合本研究者，在過去12個月內接受B細胞靶向治療，在過去6個月內接受環磷酰胺治療，或在過去3個月內接受任何生物療法者；在過去2個月內使用新的免疫抑制劑和免疫調節劑治療；癌癥、肝炎或其他任何慢性疾病者。

1.2 一般資料 全部102例均為我院風濕免疫科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組52例，男6例，女46例；年齡35～72歲，平均(58.2±5.8)歲；病程3個月～10年，平均(7.3±1.5)年。對照組50例，男5例，女45例；年齡40～78歲，平均(55.6±6.0)歲；病程6個月～9年，平均(6.8±1.8)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組治療期間保持情緒穩定，清淡飲食。

1.3.1 對照組 予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263)0.1 g，每日早、晚2次服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加用益胃湯。藥物組成：沙參15，麥冬15 g，生地黃12 g，玉竹10 g，冰糖10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標及方法 ①記錄2組治療前后歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)干燥綜合征患者報告指數(ESSPRI)評分[6]、干燥綜合征疾病活動指數(ESSDAI)評分[7]變化。ESSPRI包括干燥癥狀、軀體/精神疲勞、疼痛，每項分值0～10分，分值越高表明干燥程度越嚴重。ESSDAI 涵蓋全身情況、淋巴結病、腺體受累、皮膚表現、關節異常、肌肉受累、呼吸系統受累、泌尿系統受累、外周神經系統受累、中樞神經系統受累、血液系統受累及生物學指標共12個系統，各項病情活動程度由輕至重分為0～3分。②實驗室指標檢測：采集2組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)，魏氏(Westergren) 法測紅細胞沉降率(ESR)。靜態唾液流率：將中空導管相連的小吸盤以負壓吸附于單側腮腺導管開口處，收集1 min內未經刺激的唾液分泌量。Schirmer試驗(淚流量)：將5 mm×35 mm的濾紙在距一端5 mm處折成直角，消毒后放入結膜囊內，測量5 min濾紙浸濕長度。③記錄2組治療期間出現的不良反應。

2 結 果

2.1 2組治療前后ESSPRI評分比較 見表1。

表1 2組治療前后ESSPRI評分比較 分，

由表1可見，2組治療后ESSPRI各單項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.2 2組治療前后ESSDAI評分比較 見表2。

表2 2組治療前后ESSDAI評分比較 分，

由表2可見，治療組治療后全身情況、淋巴結病、腺體受累、皮膚表現、關節異常、肌肉受累、泌尿系統受累、外周神經系統受累、生物學指標評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后肌肉受累、外周神經系統受累及生物學指標評分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后全身情況、淋巴結病評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后實驗室指標比較 見表3。

表3 2組治療前后實驗室指標比較

由表3可見，治療組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，靜態唾液流率、淚流量均較本組治療前升高(P<0.05)；對照組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)，淚流量較本組治療前升高(P<0.05)。治療組治療后靜態唾液流率、淚流量均高于對照組(P<0.05)。

2.4 2組不良反應比較 治療組52例，出現腹瀉2例，納差1例；對照組50例，出現皮疹1例。均對癥處理后癥狀消失，未影響治療進程。

3 討 論

pSS起病隱匿，患者除眼干、口干外，無其他特異性臨床表現，病程較長，嚴重影響患者身體健康及生活質量。無論是傳統的免疫抑制劑還是近年來研究熱點之一生物制劑，均未能顯著改善患者臨床癥狀和生活質量。對于中、重度口腔干燥但有殘留唾液腺功能的患者，在無禁忌情況下，首選口服毛果蕓香堿等藥物，但這些藥常引起出汗、發熱或潮紅、尿頻、頭痛、惡心、鼻竇炎、腹瀉、咽炎及腹痛等全身不良反應。生物制劑治療中，利妥昔單抗可改善pSS患者口腔干燥癥狀和唾液流率[8-10]，然而利妥昔單抗似乎只對早期或有部分唾液腺殘留功能的患者的口腔干燥癥狀有效。角膜結膜炎是pSS的主要眼部表現，由角膜和結膜上皮受損引起，繼發于淚膜破裂和淚液成分改變，一線治療方法是每日至少使用2次人工淚液[11]。局部消炎藥對中度或重度pSS眼部炎癥有效，但應避免長期使用導致不良事件發生。慢性疲勞和精神狀態受損是嚴重損害pSS生活質量的常見表現[12]。疲勞的病理生理學尚不清楚，可能涉及多種因素，未發現任何治療疲勞的有效方法。硫酸羥氯喹是臨床上治療免疫性疾病的基礎用藥，屬于免疫調節用藥，該藥屬喹啉類化合物，能有效調節pSS的免疫反應，并起到消炎作用，但改善全身干燥癥狀效果欠佳，且不良反應較多[13]。

中醫學認為，pSS屬燥證、燥痹、燥毒范疇。《素問·六元正紀大論》提出“燥勝則干”，劉完素在《素問玄機原病式》中提出“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”，均提示本病的病理特點為燥邪致病。外燥指六淫之燥邪為害,內燥指由于陰津耗傷而呈現的燥證，津液不足，臟腑組織及皮毛、諸竅等失其濡潤，津失輸布，不能上承口、眼、鼻諸竅，最終導致口干、眼干、鼻干及皮膚干燥。胃為水谷之海，喜潤惡燥，十二經皆稟氣于胃，胃陰虧虛累及于氣，氣虛會造成津液失布，濕邪不化；氣虛推動無力使得津不上承，又加重氣機不暢。故pSS患者常見納差、精神疲乏等一派胃陰虛損之候。因此，pSS以陰虛津虧為本，燥熱為標，應益氣養陰以改善體質，生津潤燥以減輕癥狀[14]。治宜養陰益胃生津。益胃湯出自《溫病條辨》，主治陽明溫病，胃陰損傷證。方中沙參性微寒，味甘微苦，入肺、胃經，養陰益胃生津；麥冬性寒，味微甜，滋陰作用較強，養陰生津，潤肺清心；生地黃性涼，味甘苦，入心、肝、腎經，清熱生津，滋陰養血；玉竹性平，味甘，入肺、胃經，滋陰潤肺，養胃生津；冰糖性平，味甘，入肺、脾經，養陰生津，潤肺止咳。諸藥合用，共奏養陰生津、潤燥養胃之功。

pSS患者臨床特征可分為2個方面，一是良性但可使患者喪失能力的癥狀，如干燥、疼痛和疲勞；二是潛在的系統性損害[15]。臨床需要有具體有效的衡量工具來評估疾病，2009年EULAR就建立了ESSDAI，是目前臨床上常用的評估pSS疾病活動的同質評估工具，但該工具是為臨床醫生設計，并不用于評估患者的癥狀和主訴[7]。于是EULAR開發了一種由患者自行填寫的評估癥狀的問卷ESSPRI[6]。本研究結果顯示，治療組治療后ESSPRI各單項評分及總評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且低于對照組治療后(P<0.05)。ESSDAI評分中，治療組治療后全身情況、淋巴結病評分及總評分均低于對照組(P<0.05)。說明益胃湯聯合硫酸羥氯喹片治療pSS，能更好地改善患者干燥、疲勞及疼痛癥狀，優于單純應用硫酸羥氯喹片治療。

CRP屬于急性時相反應蛋白，當組織損傷或有微生物入侵對患者產生炎癥刺激時，其水平就會升高。ESR的升高也提示急性免疫炎性反應。本研究結果顯示，2組治療后CRP、ESR均較本組治療前降低(P<0.05)。有研究表明，T淋巴細胞輔助的B淋巴細胞或B淋巴細胞自身過度活化及凋亡失控導致其大量增殖產生高免疫球蛋白血癥，IgG的改變反映機體體液免疫功能的變化，可能在pSS 發病機制中起重要作用[16]。但在本研究中2組治療前后IgG均無明顯變化，可能與樣本量小、觀察周期較短有關。靜態唾液流率檢測反映唾液腺功能，常用來診斷和評價pSS療效。Schirmer試驗又稱淚液分泌試驗，用試紙來測量淚液分泌量。一般10～15 mm/5 min是正常值，如果<10 mm/5 min，甚至<5 mm/5 min，就說明分泌量較少，大部分正常人可能由于眼瞼刺激而分泌量較多，pSS患者因為淚水分泌過少而導致結果不良。本研究結果表明，治療組治療后靜態唾液流率、淚流量均高于對照組(P<0.05)，說明益胃湯能改善pSS患者眼干癥狀，增加唾液分泌。

綜上所述，益胃湯聯合硫酸羥氯喹片治療pSS，能改善患者口眼干燥、疲勞、關節疼痛臨床癥狀，提高靜態唾液流率、淚流量，值得臨床推廣應用。