參蛭通心膠囊治療Cohn Ⅲ型無癥狀性心肌缺血臨床療效及對患者血清缺血修飾白蛋白、血漿脂蛋白相關磷脂酶A2、血清超敏C反應蛋白的影響※

任雯慶 薛振宇 范吉林 郭經奇 張世亮

(山東中醫藥大學2018級碩士研究生，山東 濟南 250014)

無癥狀性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)指有明確的客觀證據證實患者發生了心肌缺血，但未見明顯胸痛等相關表現。根據Cohn分類法，SMI可分為：Ⅰ型為完全無癥狀型SMI；Ⅱ型為心肌梗死后伴發SMI；Ⅲ型為心絞痛伴發SMI[1]。其中Cohn Ⅲ型SMI臨床較為常見，其治療目的在于減少SMI發作次數，改善臨床癥狀及預后。西醫采取擴張冠狀動脈、降低血液黏稠度、減少心肌耗氧量、降脂等治療均取得較好的臨床療效，但目前越來越多研究發現，運用中西醫結合療法有利于獲得更好的臨床結局。參蛭通心膠囊是山東中醫藥大學附屬醫院心病科張世亮教授基于古代醫籍與多年臨床經驗所創制，在三期臨床試驗中取得良好療效。2018-10—2019-10，我們采用參蛭通心膠囊治療Cohn Ⅲ型SMI患者35例，并與西醫常規治療35例對照，觀察臨床療效及對血漿缺血修飾白蛋白(IMA)、血漿脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為山東中醫藥大學附屬醫院心病科門診Cohn Ⅲ型SMI患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組35例，男18例，女17例；年齡43～68歲，平均(57.49±5.79)歲；病程2～11年，平均(5.71±2.06)年；吸煙18例，飲酒15例；伴原發性高血壓13例，2型糖尿病7例，血脂異常9例。對照組35例，男18例，女17例；年齡43～68歲，平均(56.83±5.67)歲；病程2～12年，平均(5.74±2.25)年；吸煙18例，飲酒14例；伴原發性高血壓12例，2型糖尿病8例，血脂異常10例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《冠心病合理用藥指南(第2版)》[1]中Cohn Ⅲ型SMI診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]中“胸痹”氣虛血瘀證標準。主癥：胸悶，胸痛；次癥：心悸氣短，神疲乏力，自汗，面色少華或紫黯；舌脈：舌體胖，有齒痕，舌黯或有瘀斑，脈沉弦。具備主癥之一，且兼有2個或以上次癥，結合舌脈即可診斷。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；既往有心絞痛發作，無心肌梗死病史；患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 不符合納入標準者；不穩定性心絞痛急性發作；由藥物所致ST段下移；有重度心律失常病史或持續存在的患者；肝、腎功能異常或合并其他嚴重內科疾病患者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究藥物成分過敏者；依從性差，存在精神疾病或交流障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療，藥物包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗凝抗血小板聚集及他汀類藥物，針對合并癥調控血糖、血壓、血脂，空腹血糖控制在3.92～6.16 mmol/L，餐后血糖5.1～7.0 mmol/L；血壓控制在17.33/10.67 kPa(130/80 mmHg)以下。囑患者低鈉、低脂飲食，控制體質量，忌煙酒。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加服參蛭通心膠囊(藥物組成：紅參、水蛭、三七、丹參、川芎、麥冬、冰片，0.5 g/粒，由山東省醫藥工業研究所提供)4粒，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均持續治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[2]，對中醫證候胸悶、胸痛、心悸氣短、神疲乏力、自汗、面色少華或紫黯進行評分，“無”記0分，主癥按程度輕、中、重分別記2、4、6分，次癥按程度輕、中、重分別記1、2、3分。

1.4.2 實驗室指標 2組治療前后均采集空腹靜脈血，應用AU2700型生化分析儀(日本OLYMPUS公司)檢測IMA及血脂水平，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；應用動態定時散射比濁法檢測hs-CRP (試劑盒購自西門子醫療系統有限公司)，酶聯免疫吸附法檢測Lp-PLA2(試劑盒購自北京中原公司)，按試劑盒操作說明完成。

1.4.3 常規監測項目 2組常規監測患者心率、血壓、心電圖變化情況。

1.5 療效標準(自擬) 顯效:血壓、心率及心肌耗氧指數(心率×收縮壓)恢復至正常水平，ST段恢復正常或大致正常；有效:心率、血壓及心肌耗氧指數顯著改善，ST段壓低有緩解，但未達正常；無效:心率、血壓及心肌耗氧指數治療后無明顯變化，ST段壓低無明顯改變，或病情有惡化趨勢。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療前后中醫證候評分比較 見表1。

表1 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表1可見，治療后2組各中醫證候評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血脂水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

由表2可見，治療后2組TC、TG、LDL-C均較本組治療前降低(P<0.05)，HDL-C均升高(P<0.05)，且治療后治療組TC、TG、LDL-C均低于對照組(P<0.05)，HDL-C高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后IMA、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較 見表3。

表3 2組治療前后IMA、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較

由表3可見，治療后2組IMA、hs-CRP、Lp-PLA2水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組IMA、hs-CRP、Lp-PLA2水平均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見表4。

表4 2組療效比較 例

由表4可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

3 討 論

Cohn Ⅲ型SMI為心絞痛伴發SMI，具有發病隱匿、臨床漏診率高、可致心臟惡性事件的特點。其發病機制可從心絞痛發病機制進行論述，冠狀動脈病變引起血運不暢，導致心肌缺血、氧供需失衡是心絞痛發生的主要原因，此過程涉及心肌的收縮舒張、疼痛信號釋放、神經傳導及感知等過程，此過程中任何一個環節出現問題，都有可能使心絞痛癥狀不明顯。個體痛閾差異、內源性鎮痛物質濃度過高(如血漿內啡肽等)、致痛物質釋放濃度未達到痛閾，以及既往心臟損傷引起疼痛信號神經傳導障礙(如糖尿病神經病變、冠狀動脈旁路移植術后、心肌梗死等)均能引起SMI的發生[3]。臨床研究表明，TG、膽固醇、血糖升高與SMI的發生密切相關[4]。一般認為，動脈粥樣硬化血脂異常的管理有助于減輕心血管疾病風險，與Cohn Ⅲ型SMI關系密切[5]。因此，從改善血脂異常角度進行研究，能夠為Cohn Ⅲ型SMI的治療提供思路。當心肌出現缺血時，首先表現為心肌耗氧量增加、氧供需失衡，其次為心臟電活動改變，最后發生心絞痛。由此可見，SMI預后與冠狀動脈病變程度有關，表現為心肌缺血嚴重程度及持續時間，而與心絞痛癥狀輕重無關。有研究指出，SMI可對已知和未知冠狀動脈病變患者的不良結局提供獨立預測，并指出，藥物治療在抑制SMI發生和預防心血管事件方面與血運重建一樣有效[6]。隨著研究的不斷進展，在綜合治療的有效干預下，控制甚至減少Cohn Ⅲ型SMI患者心肌缺血發作次數成為可能，但常規西藥對癥治療在提高患者生活質量、降低治療后心血管事件等方面不盡人意。

Cohn Ⅲ型SMI屬中醫學“胸痹”范疇，胸痛癥狀較輕，或僅感胸悶如窒、呼吸欠暢，多為氣虛血瘀所致。患者或先天元氣不足，或后天宗氣匱乏，或瘀血等有形實邪阻礙氣機運行，或相兼存在，使氣虛推動無力，血液運行不暢，心脈失養，致“不通則痛”“不榮則痛”。張世亮教授亦認為，氣虛血瘀是SMI的主要病機，治療上以益氣活血、化瘀通絡為治則。參蛭通心膠囊方中紅參性平，有大補元氣之用，兼以潤肺寧心，開脾助胃；水蛭性微寒，功善破血逐瘀，且可通利水道；川芎補血活血止痛；丹參破癥除瘀，溫經止痛，再配以三七，能增強活血祛瘀通絡之力；麥冬清心潤肺，與丹參相配，可助其益氣活血之力，又防其苦燥傷津之弊；冰片走竄力強，開心竅，通心絡，可引藥上行，直達病所。諸藥合用，共奏益氣活血、化瘀通絡之功。現代藥理研究證實，紅參可通過多通路、多靶點實現對缺血心肌的保護，改善心肌代謝[7]；水蛭有強效抗凝血功能，表現為對血栓中凝血酶的抑制作用，并可通過抑制膽固醇與脂肪酸合成有關酶的表達及活性，調節脂質代謝，對血栓形成能起到預防效果[8-9]；麥冬具有保護心肌細胞功能，并有抗炎的作用[10-11]；川芎具有抗動脈粥樣硬化、減輕缺血心肌損傷作用，可能與降血脂、降低血液黏稠度等有關[12-13]；丹參、三七、冰片也具有抗粥樣斑塊、抗炎、抗血栓形成、調節血脂、減慢心率以保護缺血心肌的作用，其中，冰片能提高藥物在心血管系統的濃度，利于治療藥物發揮最大作用[14-17]。本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后治療組中醫證候評分改善優于對照組(P<0.05)。說明參蛭通心膠囊能明顯提高治療有效率，減輕中醫證候。

冠狀動脈粥樣斑塊是引起Cohn Ⅲ型SMI的主要原因，其發生發展與以LDL-C升高、HDL-C降低為主要表現的血脂代謝紊亂及hs-CRP、Lp-PLA2為主要表現的炎性浸潤密切相關。研究表明，LDL-C升高、HDL-C降低是動脈粥樣斑塊形成的重要危險因素[18]。冠狀動脈粥樣硬化時，血管屏障完整性遭到破壞，膽固醇促進脂蛋白滲透，并沉積在動脈血管內膜，觸發炎性反應[19]。炎癥在動脈粥樣斑塊的形成、發展、失穩過程中起主要作用。大量研究證實，hs-CRP濃度與動脈粥樣硬化的嚴重程度存在關聯，其升高在預測冠狀動脈粥樣硬化及心肌缺血中有重要價值；Lp-PLA2在動脈粥樣斑塊中的巨噬細胞高表達，參與其形成及非感染性炎癥和血栓的發生，是近年來研究較多的新炎癥因子[20-21]。IMA為缺血缺氧組織中常見的一種特殊白蛋白，是獲得美國食品和藥品監督管理局認可的心肌缺血早期診斷標志物[22]。研究表明，IMA作為SMI早期的檢測指標，其在心肌缺血后短時間內迅速產生并釋放，外周血30 min內能夠檢出，診斷心肌缺血的靈敏度高，其在血清中的濃度可判斷缺血心肌的損傷及修復情況[23-24]。本研究結果顯示，治療后2組TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Lp-PLA2、IMA均降低(P<0.05)，HDL-C均升高(P<0.05)，治療后治療組改善均優于對照組(P<0.05)。提示參蛭通心膠囊具有調節血脂、減輕炎癥作用，進而改善受損心肌缺血缺氧情況。

綜上所述，參蛭通心膠囊治療Cohn Ⅲ型SMI有助于提高臨床療效，降低IMA，可能與調節血脂、減輕炎性反應等因素有關。本研究樣本量較少，對參蛭通心膠囊影響血脂及炎癥因子的作用機制缺乏探討，對具有代表性的指標研究較少，需要后續研究的不斷深入和完善。