利咽散結方對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并原發性高血壓患者睡眠呼吸暫停低通氣指數、最低血氧飽和度及動態血壓的影響※

王 強 申雪娜 來 于 高 慧 孫 侃 胡筱冉

(河北省石家莊市中醫院心三科，河北 石家莊 050051)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是由于睡眠時上氣道反復塌陷、阻塞引起呼吸暫停、低通氣導致間歇性低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構紊亂，進而發生一系列病理生理改變的臨床綜合征。原發性高血壓是以體循環動脈血壓增高為主要特征，可伴有心、腦、腎等器官損害的臨床綜合征。《睡眠呼吸暫停與心血管疾病專家共識》明確指出，約50%的OSAHS患者患有原發性高血壓[1]。目前現代醫學治療OSAHS合并原發性高血壓多分而治之，應用降壓藥降壓，持續氣道正壓通氣(CPAP)或手術治療OSAHS，但都存在局限性。2017-10—2018-12，我們在苯磺酸氨氯地平片治療基礎上應用利咽散結方治療OSAHS合并原發性高血壓45例，并與單純應用苯磺酸氨氯地平片治療45例對照，觀察對患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)、最低血氧飽和度(LSaO2)及動態血壓的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為河北省石家莊市中醫院心三科(門診39例，住院51例)患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組45例，男26例，女19例；年齡32～67歲，平均(50.43±6.06)歲；OSAHS病程2～4.5年，平均(2.85±0.35)年；原發性高血壓病程1～10年，平均(8.02±1.35)年。對照組45例，男24例，女21例；年齡30～64歲，平均(49.11±6.18)歲；OSAHS病程2～5年，平均(2.72±0.43)年；原發性高血壓病程1～12年，平均(7.31±1.25)年。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[2]中OSAHS的診斷標準：>7 h的睡眠監測中呼吸暫停反復發作>30次或AHI≥5次/h。參照《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[3]中原發性高血壓的診斷標準：在未用抗高血壓藥物情況下，非同日3次測量收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，舒張壓≥90 mmHg。參照《中醫癥狀鑒別診斷學》[4]中原發性高血壓肝郁化火證、痰濁瘀阻咽喉證的診斷標準，自擬肝火痰濁證，主癥：眩暈、打鼾；次癥：嗜睡，咽喉不利，面紅眵多，大便黏膩，口苦；舌脈：舌黯，苔厚膩，脈濡滑數有力。以上符合2個主癥、至少2個次癥，結合舌脈即可診斷為肝火痰濁證。

1.2.2 納入標準 符合以上OSAHS、原發性高血壓診斷標準及中醫辨證標準；收縮壓≤160 mmHg，舒張壓≤100 mmHg；患者意識清楚，依從性好；本研究經河北省石家莊市中醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 下頜后縮等上呼吸道解剖結構異常的患者；有心肌梗死病史、嚴重心律失常、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全的患者；妊娠期或哺乳期婦女；有嚴重精神疾病及認知功能障礙者；不能耐受研究藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予苯磺酸氨氯地平片(蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字H20020390)5 mg，每日1次口服。夜間右側臥位睡眠，低鹽低脂飲食。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予利咽散結方。藥物組成：決明子15 g，夏枯草12 g，姜半夏9 g，炒白術9 g，浙貝母9 g，羅布麻葉9 g，薄荷6 g，丹參9 g。由石家莊市中醫院制劑室制備，以上藥物用藥物粉碎機40目粉碎后裝袋，6 g/袋，每次2袋，150～180 mL開水沖泡，每日3次服。

1.3.3 療程 2組均治療12周。

1.4 觀察指標及方法 ①采用便攜多導睡眠監測儀(Alice PDx型，美國飛利浦公司)監測2組治療前后AHI、LSaO2變化，要求睡眠時間不少于7 h。②采用動態血壓儀(Oscar2型，美國順泰公司)監測血壓，設定日間(07:00～22:00)血壓測量頻率1次/0.5 h，夜間(22:00～07:00)血壓測量頻率1次/1 h，袖帶充氣時將手臂下垂放松，監測期間患者日常活動不受限制，但需保證有效血壓測量次數>80%。記錄2組治療前后24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、日間平均收縮壓(dMSP)、日間平均舒張壓(dMDP)、夜間平均收縮壓(nMSP)、夜間平均舒張壓(nMDP)、24 h收縮壓平滑指數(24 hSIS)、24 h舒張壓平滑指數(24 hSID)、日間收縮壓平滑指數(dSIS)、日間舒張壓平滑指數(dSID)、夜間收縮壓平滑指數(nSIS)、夜間舒張壓平滑指數(nSID)的變化。③比較2組治療前后中醫癥狀評分[4]變化，對眩暈、打鼾、嗜睡、咽喉不利、口苦、面紅眵多及大便黏膩進行評分，根據嚴重程度分為無、輕、中、重度，分別記0、1、2、3分，分值越高表示癥狀越重。

2 結 果

2.1 2組治療前后AHI、LSaO2比較 見表1。

表1 2組治療前后AHI、LSaO2比較

由表1可見，2組治療后AHI較本組治療前降低(P<0.05)，LSaO2較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組AHI低于對照組(P<0.05)，LSaO2高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后動態血壓比較 見表2。

表2 2組治療前后動態血壓比較

由表2可見，2組治療后24 hSBP、24 hDBP、dMSP、dMDP、nMSP、nMDP均較本組治療前降低(P<0.05)，24 hSIS、24 hSID、dSIS、dSID、nSIS、nSID均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組24 hSBP、24 hDBP、nMSP及nMDP均低于對照組(P<0.05)，24 hSIS、24 hSID、nSIS、nSID均高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 見表3。

表3 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

由表3可見，2組治療后各中醫癥狀評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討 論

OSAHS和原發性高血壓都是臨床常見病，二者關系密切，都嚴重影響人類健康[5]。有研究發現，OSAHS帶來的睡眠呼吸紊亂顯著增加了高血壓的風險，提高了心腦血管疾病發病率和死亡率[6]。原發性高血壓是以血壓升高為主要臨床表現，伴或不伴有多種心血管危險因素的綜合征，其發生和發展受腎素—血管緊張素—醛固酮(RASS)系統、神經元離子通道、神經—免疫調節、非編碼RNA、炎癥等因素影響[7]。OSAHS病理生理改變廣泛，涉及機體多個系統，涉及氧化應激反應及炎性反應，交感神經系統改變，缺氧再灌注損傷等，患者一般存在缺氧和再氧合的交替出現，在呼吸暫停時機體處于低氧環境，呼吸恢復時機體處于再氧合狀態，在氧合過程中會產生大量的氧自由基，從而引起氧化應激反應[8]。一方面，氧化應激使體內產生大量直接損傷動脈血管內皮的氧自由基，造成血管的炎性損害及重塑[9]；另一方面，氧化應激產生的活性氧作用于頸動脈竇及主動脈弓上的壓力感受器，造成壓力感受器調控能力下降，引起血壓升高[10-11]。另外，OSAHS最重要的病理生理改變是低氧血癥和高碳酸血癥，低氧血癥引起交感神經的激活，從而引起兒茶酚胺的間斷釋放，兒茶酚胺收縮外周血管，增強心肌收縮力，引起血壓升高。

中醫古籍中并無原發性高血壓病名，依據其臨床表現，多歸屬于眩暈、頭痛范疇。對于原發性高血壓多從痰論治。漢代張仲景首創因痰致眩之說，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》指出“心下有支飲，其人苦冒眩，澤瀉湯主之”“卒嘔吐，心下痞，膈間有水，眩悸者，小半夏加茯苓湯主之”。朱丹溪認為“頭眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，挾補氣藥及降火藥。無痰則不作眩，痰因火動，又有濕痰者，有火痰者”，可見眩暈從痰論治應當從兩方面來闡述，一是濕痰，脾氣虧虛，痰濕中生，阻閉清陽，清陽不升而致眩暈，當治痰為主，加健脾補氣藥；二是火痰，痰濕內生，郁久生熱，阻閉肝經循行，肝氣夾痰火上沖而致眩暈，除治痰外，應加清肝降火藥。OSAHS屬中醫學嗜睡、多寐范疇，現多以“鼾病”命名。《諸病源候論》載“鼾眠者，眠里喉咽間有聲也。人喉嚨，氣上下也，氣血若調，雖寤寐不妨宣暢；氣有不和，則沖擊喉咽而作聲也。其有肥人眠作聲者，但肥人氣血厚重，迫隘喉間，澀而不利，亦作聲”，可見打鼾是臥位睡眠時從咽喉發出聲音的病癥，由氣機不利、阻閉咽喉所致。臨床中鼾病患者大多咽喉不利，肥胖，多黏痰，大便黏膩不爽，舌黯，苔厚膩，脈濡滑，此為痰濁之象，進一步說明OSAHS的病機為痰濁互結于咽喉，咽喉氣機不利。《靈樞·經脈》指出“肝足厥陰之脈，起于大趾叢毛之際，上循足跗上廉……屬肝，絡膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后”，說明肝經循行經咽喉。咽喉為氣機要塞，鼾病者痰火互結，咽喉閉阻，肝經循行于咽喉受阻，氣機郁閉，肝郁化火，夾痰上沖，與《丹溪心法》所論火痰致高血壓眩暈機制相通。因此，我們認為OSAHS合并原發性高血壓應合而論治，其病機為痰濁交結痹阻咽喉，肝氣郁而化火，夾痰上沖。治療重在清肝火，散痰結，肝火得清，痰結得開，則氣道通暢，沖逆得降，頭目得清。

利咽散結方中決明子清肝利水通便，給火熱之邪以出路；夏枯草祛痰散結，清肝瀉火，二藥共為君藥。“脾為生痰之源”，《醫學啟源》載“炒白術除濕益燥，和中益氣，溫中，去脾胃中濕”；《本經》載半夏“主傷寒，寒熱，心下堅，下氣，喉咽腫痛，頭眩胸脹，咳逆腸鳴，止汗”，半夏姜制，防止清火之品損傷脾胃，又有和胃降逆之功；浙貝母清熱化痰，散結降濁，三藥共為臣藥，健脾化痰散結。羅布麻葉平肝安神，清熱利水；薄荷清利頭目，利咽喉，與羅布麻葉共為佐藥，協君藥清肝利咽，祛痰除濕。丹參為使藥，涼血活血祛瘀，以療久病入絡之瘀。諸藥合用，清肝瀉火，化痰散結祛瘀，使咽喉得利。該劑型裝袋開水沖泡，每日3次服用，與“煮散”功效類同，既節約中藥材，又便于患者服用，且頻服可使藥力集中作用于咽喉部，藥量雖小但力專持久。現代藥理研究顯示，決明子蛋白質、低聚糖及蒽醌苷均有明顯降壓作用，決明子水提物可明顯降低自發性高血壓大鼠收縮壓和舒張壓[12]；夏枯草有降壓、抗炎、利尿、降血糖等作用[13]；姜半夏有降壓、抗心律失常、降血脂、抗炎作用[14]；炒白術有降壓、利尿、降血糖、抗炎等作用[15]；浙貝母有降壓作用，可能與其抑制血管緊張素轉化酶的作用有關[16]；羅布麻葉可顯著降低血壓，可能與其主要降壓成分是槲皮素有關[17]；薄荷擴張皮膚毛細血管，促進汗腺分泌，丹參所含丹參酮、隱丹參酮等有效成分能影響多種凝血因子，降低血漿黏度，降低血壓[18]。

AHI、LSaO2是反映OSAHS嚴重程度的主要指標，AHI降低和LSaO2升高提示OSAHS臨床癥狀改善[19]。本研究結果顯示，2組治療后AHI較本組治療前降低(P<0.05)，LSaO2較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組AHI低于對照組(P<0.05)，LSaO2高于對照組(P<0.05)。說明利咽散結方能改善患者睡眠呼吸暫停低通氣，提高LSaO2，延緩病情進展。同時治療組治療后中醫癥狀眩暈、打鼾、嗜睡、咽喉不利、口苦、面紅眵多及大便黏膩評分均低于對照組(P<0.05)，說明利咽散結方能改善患者中醫癥狀。

人體血壓處于動態變化中，部分原發性高血壓患者存在血壓晝夜節律異常情況，如夜間血壓升高等。與白晝血壓相比，夜間血壓能更準確地反映器官血流動力學，因為夜間可避免生理和精神活動的影響，因此夜間血壓升高是心血管疾病的危險因素，對靶器官損傷和終點事件具有預測價值，而OSAHS引起的血壓升高多是夜間血壓升高[20]。血壓平滑指數是近年發現的一個新的重復性較好的評價降壓療效均衡性的指標，能反映血壓的變異性[21]。血壓平滑指數越高，血壓波動越小，原發性高血壓患者24 h降壓效果越平穩，遠期靶器官損害的可能性越小[22]。本研究結果顯示，2組治療后24 hSBP、24 hDBP、dMSP、dMDP、nMSP、nMDP均較本組治療前降低(P<0.05)，24 hSIS、24 hSID、dSIS、dSID、nSIS、nSID均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組24 hSBP、24 hDBP、nMSP及nMDP均低于對照組(P<0.05)，24 hSIS、24 hSID、nSIS、nSID均高于對照組(P<0.05)。說明利咽散結方能降低OSAHS合并原發性高血壓患者的血壓，改善血壓平滑指數，尤其是夜間血壓及夜間血壓平滑指數。

綜上所述，在苯磺酸氨氯地平片治療基礎上應用利咽散結方治療OSAHS合并原發性高血壓，可改善患者中醫癥狀，改善睡眠呼吸暫停低通氣，提高血氧飽和度，降低血壓，尤其是夜間血壓，延緩病情進展，且患者服用方便，依從性好。