顱內未破裂動脈瘤介入術后微缺血相關危險因素分析

樵凡原， 徐 睿， 張曉冬， 朱 繼

顱內動脈瘤破裂后致殘率、致死率高［1］。隨著醫療水平的提高，顱內未破裂動脈瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIA）檢出率和血管內介入治療比例逐漸升高。然而，UIA介入術后常出現急性微缺血病變［2］。已有研究證實UIA介入術后MRI-彌散加權成像（DWI）檢測到的微缺血陽性病變（DWI陽性）與癥狀性缺血性并發癥有關［2-3］。雖然大多數顱內微缺血患者無明顯癥狀，但微缺血是認知衰退和癡呆的原因之一［4-5］。本研究旨在分析目前本中心UIA介入術后患者DWI陽性病變發生率，并探討微缺血可能的危險因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2019年2月行介入治療的110例UIA患者臨床資料，包括年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、動脈瘤位置和大小、是否為寬頸動脈瘤（瘤頸＜4 mm為窄頸，反之為寬頸）、支架輔助栓塞、術前1 d血小板抑制情況、手術時長。

患者納入標準：①經CTA、DSA診斷為顱內動脈瘤；②術后3 d內完善頭部MRI檢查；③簽署知情同意書。排除標準：①伴發全身感染性疾病、嚴重臟器功能障礙，存在其他手術禁忌證；②夾層動脈瘤、假性動脈瘤、顱內多發動脈瘤；③妊娠并發顱內動脈瘤；④伴有顱內外動脈狹窄；⑤術中急性血栓形成、動脈瘤破裂。本研究獲得醫院倫理委員會審查批準。

1.2 治療方法

所有介入手術均由同一位神經外科醫師在全身麻醉下經股動脈入路完成。患者術前1 d均完善全套血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）檢查，其中包含未服用雙抗時花生四烯酸（AA）%和二磷酸腺苷（ADP）%；術前2 h接受雙抗血小板治療（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg）。手術時全身肝素化（1 mg/kg）處理，1 h后減量為前次用量50%，直至減量為10 mg/h維持。若術中僅以單純彈簧圈栓塞動脈瘤，術后予以魚精蛋白中和肝素；若術中應用支架輔助栓塞動脈瘤，則術后不中和肝素。術后急查凝血象，若結果達到輸血指征，予以血漿改善凝血功能。若為支架輔助栓塞動脈瘤，需根據術前TEG血小板抑制情況，予以低分子肝素皮下注射抗凝治療。若出現阿司匹林和/或氯吡格雷抵抗（AA＜50%和/或ADP＜30%），予以低分子肝素4 000 U/12 h；若阿司匹林和氯吡格雷均敏感（AA≥50%和ADP≥30%），則予以低分子肝素2 000 U/12 h；3 d后改為雙抗治療（阿司匹林100 mg/d，6個月；氯吡格雷75 mg/d，6周）。若未予支架輔助栓塞，則術后不應用低分子肝素和雙抗治療。

1.3 觀察指標

根據ORG10172急性腦卒中治療試驗（TOAST）研究組分類所示小動脈閉塞影像學特征，將DWI檢測到的直徑≤15 mm高信號病變，定義為微缺血病變。術后3 d內行頭部3-T MRI-DWI檢查，根據DWI有無急性微缺血病變分為DWI陽性組和DWI陰性組，觀察比較兩組患者微缺血發生率。所有MR圖像均由神經放射科醫師和神經外科醫師共同審查。

1.4 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行數據統計分析。計量資料用t檢驗，計數資料以均數±標準差（x±s）表示，并作χ2檢驗或Fisher精確檢驗；多因素logistic回歸分析介入術后發生微缺血的獨立危險因素。檢驗水準為 α＝0.05。

2 結果

110例UIA患者中有56例（50.9%）出現微缺血病變（DWI陽性）（圖1），54例為 DWI陰性。 單因素分析結果顯示，高血壓史、瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞患者術后微缺血發生率更高（P＜0.05）；DWI陽性組、DWI陰性組間患者間年齡、吸煙史、糖尿病史、高脂血癥、阿司匹林抵抗、瘤頸大小、動脈瘤位置和手術時長差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。多因素logistic回歸分析結果顯示，高血壓史（OR=2.909，P=0.015，95%CI=1.233～6.862）、瘤體直徑大（OR=2.590，P=0.033，95%CI=1.078～6.222）、氯吡格雷抵抗（OR=4.369，P=0.010，95%CI=1.419～13.456）和支架輔助栓塞（OR=3.474，P=0.045，95%CI=1.029～11.724）為微缺血獨立危險因素，見表2。

3 討論

UIA介入術后MRI-DWI顯示微缺血病變，被認為由微栓子栓塞所導致，可能與微小血栓、碎片化粥樣硬化斑塊、氣泡，或在導管插入和/或對比劑注射，或0.9%氯化鈉溶液沖洗時釋放或引入的親水性涂層材料有關［6-7］。選擇MRI-DWI檢查明確急性微缺血，是因為這種成像技術對急性缺血性腦卒中診斷具有很高的靈敏度和特異度。既往研究表明UIA介入術后顱內微缺血對認知功能有負面影響［8］，也有研究表明UIA介入術后老年男性微缺血患者有進展成癥狀性腦缺血趨勢［3］。盡可能尋找出微缺血病變危險因素，有利于降低UIA介入術后微缺血發生率。

圖1 1例UIA患者介入術后出現微缺血病變影像

表1 兩組患者基線資料比較

表2 微缺血危險因素logistic回歸分析結果

本研究通過回顧性分析發現UIA介入術后微缺血發生率高，110例患者中有56例（50.9%）出現微缺血病變。之前一系列研究計算出UIA介入術后DWI陽性率均值為 49.7%（10%～70.9%）［3］，本組患者微缺血發生率與之相符。本研究多因素logistic回歸分析發現DWI陽性病變與高血壓史、動脈瘤瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞有關。既往多項研究所證實的UIA介入術后微缺血發生的危險因素頗具爭議，僅有部分與本研究相符。

本研究證實動脈粥樣硬化危險因素中，高血壓史是微缺血發生的獨立危險因素，而吸煙史、糖尿病史、高脂血癥并非微缺血危險因素。這可通過高血壓患者高風險血管狀態導致微栓子清除受損來解釋［3］。高血壓患者常伴有顱內外動脈粥樣硬化、血管迂曲及腦小動脈玻璃樣變性，其微栓子形成風險高而清除能力下降，更易導致微缺血發生。還需要進一步研究并驗證，術前控制血壓水平是否會降低微血栓栓塞并發癥發生率。

既往研究證實顱內動脈瘤直徑≥7 mm、瘤頸≥4 mm 均與微缺血有關［2，9］。 從血流動力學而言，直徑較大的動脈瘤瘤體內更易形成湍流，可增加血栓形成風險。當填塞彈簧圈時，其內血栓脫落，微小栓子經動脈-動脈栓塞遠端血管，導致微小梗死，且較大直徑瘤體體積大，彈簧圈填塞體積也隨之增加，很難達到致密栓塞，如此填塞瘤體后會明顯改變血流動力學，更易形成血栓。此外，較大直徑動脈瘤常為寬頸動脈瘤，會明顯增加支架輔助栓塞概率［10］。本研究未證實寬頸動脈瘤與微缺血有關，可能源于以瘤頸≥4 mm定義寬頸動脈瘤，并分析寬頸動脈瘤與窄頸動脈瘤對微缺血的影響，未分析瘤頸/瘤體≥1∶2寬頸動脈瘤與微缺血相關性。本研究表明支架應用與單純彈簧圈栓塞相比會增加微缺血發生率。Hahnemann等［11］研究報道支架輔助栓塞是UIA介入術后微缺血獨立危險因素。一項研究報道經顱多普勒監測顱內動脈瘤介入栓塞術后微栓子信號發生率，發現支架輔助栓塞患者微栓子陽性率顯著高于單純彈簧圈栓塞患者，提示支架輔助栓塞是顱內動脈瘤栓塞術后微栓子產生的主要危險因素［12］。支架在血管腔內相當于為血小板提供附著點，支架金屬絲也很容易損傷血管內皮，導致內皮下膠原纖維暴露，激活內源性凝血系統，有利于微小栓子形成，導致微缺血發生。也有研究發現支架類型會影響微缺血發生率，這可能是不同類型支架與血管腔貼壁程度和金屬覆蓋率引起的［3，11，13］。

本研究表明術前1 d患者ADP抑制率＜30%，即氯吡格雷抵抗更易發生微缺血。有研究證實ADP抑制率與UIA介入術后血栓栓塞并發癥有關，增加ADP抑制可能降低血栓栓塞并發癥風險［14］。充分抑制血小板可減少血栓栓塞并發癥發生，尤其是在支架植入術后，但充分抑制血小板反應性可增加出血并發癥風險，尤其是顱內出血。因此，血小板抑制也必須平衡血栓栓塞和出血并發癥風險。本研究也發現ADP抑制率與UIA介入術后微出血相關。需要通過更多監測血小板抑制率研究確定這種治療的安全范圍，有助于降低血栓栓塞和出血并發癥風險。

既往研究顯示手術時間長是UIA介入術后微缺血發生的危險因素［11］，而本研究表明手術時長與術后微缺血無相關性。這可能是術前抗血小板方案、術中抗凝方案、介入材料及術后抗栓方案不同的緣故。

本研究缺陷在于：①基于回顧性研究特點，圍手術期抗凝方案和抗血小板治療尚無標準化方案；②缺乏對術前DWI序列的采集，因此不能完全排除某些DWI損傷可能由其他原因引起，包括術前診斷性血管造影；③不同類型支架對圍手術期并發癥發生率有很大影響。

綜上所述，UIA介入術后微缺血發生率高，有高血壓史、瘤體直徑大、氯吡格雷抵抗和支架輔助栓塞患者發生率更高。應重視具有危險因素患者，予以針對性治療，可能會降低微缺血發生率，但需要進一步研究證實。