養(yǎng)陰解毒方聯(lián)合TP方案治療Ⅲb-Ⅳ期陰虛熱毒型非小細(xì)胞肺癌觀察*

陸舒雯 李俊超 舒琦瑾

1 杭州市急救中心 浙江 杭州 310021

2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 浙江 杭州 310053

3 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江 杭州 310006

養(yǎng)陰解毒方為導(dǎo)師舒琦瑾的自擬方，由沙參麥冬湯加南方紅豆杉等而成，具有清肺潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津、解毒散結(jié)之功效。本研究旨在觀察養(yǎng)陰解毒方在陰虛熱毒型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效，為中藥輔助化療治療非小細(xì)胞肺癌提供理論和臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)第六版》擬定：根據(jù)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第八版修訂TNM分期確診為Ⅲb-Ⅳ期；基因檢測(cè)確定為無(wú)驅(qū)動(dòng)基因患者。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：辨證分型屬于氣陰兩虛、余毒未清：局部疼痛，咳嗽無(wú)痰，或痰少難咳，痰中帶血絲，或少量咯血，神疲乏力，心煩口干，口唇紫紺，胸悶氣促，面色晦暗，潮熱盜汗，尿短赤，形體消瘦，舌質(zhì)紅少津或舌體瘀點(diǎn)、瘀斑，舌下脈絡(luò)迂曲而黯，苔少或花剝，脈細(xì)數(shù)或澀。

1.2 一般資料：選擇浙江省中醫(yī)院2018年5月至2019年5月符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者65例。治療組32例，其中男17例，女15例，平均年齡59.01±15.18歲；鱗癌22例，腺癌10例。對(duì)照組33例，其中男18例，女15例；平均年齡58.78±17.10歲；鱗癌22例，腺癌11例。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用TP方案化療，具體用法：紫杉醇135～175mg/m2，第1天，順鉑25mg/m2，第1、2、3天。化療周期為21天（即3周），共4個(gè)周期。

2.2 治療組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用養(yǎng)陰解毒方：北沙參、麥冬、貓爪草、白花蛇舌草、浙貝各15g，百合、石斛、玉竹各12g,南方紅豆杉、地鱉蟲各9g，黃芪30g。干咳較多者，酌加桔梗、杏仁、桑葉；咯血者，酌加生地、茜草；心悸氣促者，酌加五味子；脾虛食少者，酌加雞內(nèi)金；虛煩失眠者，酌加合歡皮、酸棗仁；潮熱盜汗者，酌加青蒿、銀柴胡；胸痛血瘀明顯者，酌加郁金、延胡索、桃仁；頭暈者，酌加川芎、丹參；輕度肝損者，酌加垂盆草。水煎300ml，每日1劑，早晚分服。在每個(gè)化療周期最后1周服藥7天，下周期化療前1天停藥，以此往復(fù)。4個(gè)化療周期后根據(jù)患者臨床癥狀加減，連續(xù)服用養(yǎng)陰解毒方。

3 療效觀察

3.1 觀察周期：第2個(gè)化療周期后（第6周）進(jìn)行第1次觀察，第4個(gè)化療周期后（第12周）進(jìn)行第2次觀察；化療后6個(gè)月和12個(gè)月繼續(xù)觀察第3次和第4次；于第12個(gè)月隨訪生存情況。

3.2 觀察指標(biāo)：①一般臨床指標(biāo)：性別、年齡、病理類型、臨床分期、體力狀況（ECOG評(píng)分）。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)（WBC、Hb、PLT）；血肝功能（ALT、AST、GGT）；腎功能（Cr、BUN）；腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA125)。

3.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)癥狀積分表。根據(jù)肺陰虛、毒蘊(yùn)的臨床常見(jiàn)癥狀，可見(jiàn)干咳無(wú)痰、痰血、發(fā)熱、胸疼、乏力、口干、心煩、自汗盜汗等。癥狀和體征分為輕、中、重度，分別標(biāo)記為0、1、2、3分。所有癥狀數(shù)據(jù)相加總和為中醫(yī)證候積分，積分越低，癥狀越輕。②體力狀況：采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。③無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：完成化療4個(gè)周期后觀察。④1年生存率(SR)：觀察期（12個(gè)月）存活患者除以觀察組總患者人數(shù)所得百分比。⑤生活質(zhì)量評(píng)分：參照ETRTO QLQ30采用調(diào)查問(wèn)卷形式。⑥安全性指標(biāo)觀察：參照WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì)抗癌藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定觀察記錄，進(jìn)行毒副反應(yīng)的分級(jí)和評(píng)價(jià)。化療患者住院以及出院期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，觀察并記錄患者兩個(gè)觀察周期內(nèi)的骨髓抑制、肝腎功能、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變等毒副反應(yīng)的發(fā)生情況。

4 治療結(jié)果

4.1 中醫(yī)證候積分比較：治療前兩組患者的中醫(yī)證候積分無(wú)明顯差異（P＞0.05），對(duì)照結(jié)果具有可比性。治療后2周期、4周期和6個(gè)月時(shí)，治療組的中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s，分）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組6個(gè)月15.44±3.51 10.28±3.25*治療前19.02±3.29 18.81±3.07 2個(gè)周期16.90±2.99 15.02±2.73*4個(gè)周期15.11±3.52 9.98±5.61*

4.2 無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）比較：對(duì)照組患者的PFS均值為96±17天，治療組患者的PFS均值為142±41天，兩組患者的PFS具有顯著差異，治療組的PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組PFS比較

4.3 KPS評(píng)分的變化結(jié)果比較：治療前兩組患者的KPS評(píng)分不具顯著性差異（P＞0.05），對(duì)照結(jié)果具有可比性。治療后2周期、4周期和6個(gè)月時(shí)，治療組和對(duì)照組的KPS評(píng)分差異顯著性（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組KPS評(píng)分比較（±s）

表3 兩組KPS評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組6個(gè)月78.28±11.97 86.92±12.38*治療前77.95±12.37 78.21±12.11 2個(gè)周期78.66±12.25 82.49±11.89*4個(gè)周期81.26±10.29 88.69±11.77*

4.4 生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果比較：治療前兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)分無(wú)顯著性差異（P＞0.05），對(duì)照結(jié)果具有可比性；治療后2周期、4周期和6個(gè)月時(shí)，治療組的生活質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果比較（±s）

表4 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分結(jié)果比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別對(duì)照組治療組6個(gè)月80.18±11.59 75.59±12.37*治療前92.39±12.41 93.58±13.28 2個(gè)周期85.63±10.25 80.17±12.34*4個(gè)周期78.25±10.69 73.19±11.29*

4.5 化療藥物毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較：第1個(gè)觀察周期，兩組患者均有不同程度的骨髓抑制、肝腎功能異常、周圍神經(jīng)病變、便秘，治療組的發(fā)生率均低于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。第2個(gè)觀察周期（即第4次化療結(jié)束）周圍神經(jīng)損傷和口腔炎的發(fā)生率上，治療組低于對(duì)照組，存在顯著差異（P＜0.01)，并且治療組周圍神經(jīng)損傷口腔炎的嚴(yán)重程度低于對(duì)照組。

5 討論

在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，本虛標(biāo)實(shí)是肺癌的病機(jī)共識(shí)。“肺為嬌臟、喜潤(rùn)惡燥”，然而除癌毒本身外，放化療、靶向治療等一系列現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段多屬“火毒”，易耗氣傷津、劫奪肺陰。肺主宣發(fā)肅降，外合皮毛，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，腠理開(kāi)合失司，泛溢肌膚，可見(jiàn)瘙癢、紅疹、脫屑等皮膚不良反應(yīng)；宣肅失常，邪毒上熏于口，發(fā)為口腔炎；肺與大腸相表里，邪毒循經(jīng)下迫于腸，往往可見(jiàn)腹瀉等胃腸道反應(yīng)；邪毒內(nèi)停，郁久化熱，陰虛愈甚。由此可見(jiàn)，肺陰虧虛貫穿肺癌發(fā)病始終，為肺癌發(fā)病之根本，熱毒之邪則為標(biāo)。因此，養(yǎng)陰解毒法是晚期肺癌治療大法之一。多項(xiàng)前瞻性研究表明，養(yǎng)陰解毒法能改善化療患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期、緩解化療不良反應(yīng)、提高化療敏感性等[1]。

舒琦瑾老師針對(duì)晚期進(jìn)行化療的非小細(xì)胞肺癌患者常見(jiàn)的陰虛熱毒證型，其自擬養(yǎng)陰解毒方，取義吳鞠通的沙參麥冬湯。此方滋陰養(yǎng)肺而不戀邪，清熱化痰而不傷正。現(xiàn)代研究顯示，可能與其增強(qiáng)人體免疫力、抑制癌細(xì)胞的作用有關(guān)[2]。方中沙參、麥冬、百合、石斛、玉竹益氣養(yǎng)陰，清熱益肺，養(yǎng)陰同時(shí)不滋生痰濕；貓爪草、浙貝、地鱉蟲清熱化痰，散結(jié)解毒；上述藥物經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，具有抗癌功效。《抗癌中草藥》明確記載南方紅豆杉具有排毒解毒、溫腎通經(jīng)、利尿消腫等功效，并將紅豆杉枝、葉、莖列為抗癌主藥，治多種惡性腫瘤，其水煎劑早有應(yīng)用。近代實(shí)驗(yàn)室研究主要圍繞南方紅豆杉水提物展開(kāi)，結(jié)果提示其可提高免疫功能、抑制腫瘤的生長(zhǎng)[3]；聯(lián)合順鉑、紫杉醇等多種傳統(tǒng)化療藥物治療，能起到增效減毒的作用；協(xié)同低劑量厄洛替尼抗人肺癌A549細(xì)胞作用確切[4]，降低靶向用藥劑量，延緩耐藥發(fā)生，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。