莫西沙星與左氧氟沙星聯合用藥方案治療耐多藥肺結核療效研究

方堅，廖亮，杜培

安康市中心醫院感染性疾病科1、呼吸內科2，陜西 安康 725000

近年來，結核病的流行在世界范圍內均維持在一個較低水平，但結核病發病率卻呈現出緩慢增高的趨勢；更為嚴峻的是，由于抗結核化療方案的不合理以及患者較差的治療依從性，結核桿菌出現了較為明顯的耐藥現象[1]。耐多藥結核病(MDR-TB)指的是結核病患者至少對異煙肼(INH)、利福平(RFP)這兩種抗結核藥物產生耐藥。2007年，世界衛生組織報道指出每年有5%的新發結核病患者，但是處于MDR-TB的危險之中的患者數高達50萬。作為耐多藥結核病主體的MDR-PTB是最重要的耐多藥結核菌的傳播根源[2]。隨著對MDR-TB治療藥物研究的深入，氟喹諾酮類藥物被證明抗結核作用與其他抗結核藥物之間不存在交叉耐藥性，因而也已經成為治療MDR-PTB的主要藥物[3-4]。左氧氟沙星是臨床上最常應用的氟喹諾酮類藥物，而莫西沙星是第四代的氟喹諾酮類藥物，研究發現莫西沙星對其他藥物耐藥的結核桿菌的抗菌活性較強。本研究對比了莫西沙星和左氧氟沙星治療耐多藥肺結核臨床療效，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2018年1月期間安康市中心醫院收治的136例MDR-PTB患者為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②符合耐多藥肺結核的診斷標準[5]；③患者的肺部病灶存在進展且形成空洞。排除標準：①合并肺外結核者；②合并心腎等主要臟器疾病、肝功能衰竭、營養代謝性疾病、急慢性感染性疾病、惡性腫瘤的患者；③合并精神系統疾病、認知功能障礙；④對本研究所用藥物過敏者。根據隨機數表法將患者分為觀察組67例和對照組69例，觀察組中男性41例，女性26例；年齡22～68歲，平均(37.48±6.82)歲；病程0.5～6.4年，平均(2.32±0.39)年。對照組中男性40例，女性29例；年齡21～64歲，平均(36.19±5.27)歲；病程0.5～7年，平均(2.47±0.52)年。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 觀察組患者采用莫西沙星治療，藥物治療方案：莫西沙星、利福噴丁、帕司煙肼、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、對氨基水揚酸、阿米卡星3個月/莫西沙星、帕司煙肼、吡嗪酰胺、利福噴丁、丙硫異煙胺6個月/莫西沙星、利福噴丁、帕司煙肼、吡嗪酰胺9個月(3MpaL2Z2ThPAk/6MpaL2Z2Th/9Mpal2Z2)；對 照 組采用的氟喹諾酮藥物為左氧氟沙星，方法同觀察組，即3VpaL2Z2ThPAk/6VpaL2Z2Th/9Vpal2Z2。藥物用法：莫西沙星0.4 g qd；左氧氟沙星0.6 g qd；帕司煙肼1.0 g qn；利福噴丁 0.6 g bid；吡嗪酰胺，2.0 g biw；丙硫異煙胺0.2 g tid；對氨基水楊酸8.0 g ivgtt qd；阿米卡星0.6 g im qd。兩組患者的療程均為18個月。

1.3 觀察指標 兩組患者治療期間均定期復查，每個月查痰涂片1次，并抽血查肝腎功能、血常規、尿常規等。在治療的第3、6、9、12、18個月進行胸部X線檢查，并且做痰結核菌培養一次。在治療前后抽取空腹靜脈血，分離保存血清，采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；同時對患者行肺功能檢查，記錄第一秒用力呼氣量(FEV1)以及最大呼氣流量(PEF)等指標。治療期間記錄藥物相關不良反應發生情況。

1.4 療效判斷標準[6]治療結束后進行綜合療效判斷：臨床治愈，患者肺部病變無活動性，每個月查痰菌均為陰性，且持續至少6個月，X線提示肺部空洞閉合；如患者仍然存在空洞，則需要痰菌陰性持續至少1年。顯著有效，患者痰菌陰轉或連續陰性≥3個月，肺部病變吸收或者明顯吸收，空洞縮小或閉合。有效則指上述指標持續≥1個月；無效指患者的痰菌和肺部病變均無明顯好轉者；惡化則指治療后病情進一步加重。以臨床治愈、顯著有效、有效例數計算治療總有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件分析數據，計量數據以均數±標準差(±s)表示，組間均數比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的肺功能指標及血清TNF-α水平比較 治療前，兩組患者的FEV1、PEF及血清TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、PEF均明顯提高，血清TNF-α水平明顯降低，且觀察組改善更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標及血清TNF-α水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的肺功能指標及血清TNF-α水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數FEV1(L) PEF(L/s) TNF-α(ng/mL)觀察組對照組t值P值67 69治療前0.72±0.21 0.74±0.18 0.597＞0.05治療后1.47±0.17a 1.23±0.22a 7.400＜0.05治療前4.67±1.02 4.58±0.97 0.289＞0.05治療后7.62±1.35a 6.19±1.22a 6.845＜0.05治療前176.10±45.96 166.84±51.08 0.724＞0.05治療后81.33±18.61a 95.72±24.40a 3.976＜0.05

2.2 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率為85.07%，明顯高于對照組的68.12%，差異有統計學意義(χ2=5.433，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者的不良反應比較 觀察組治療期間發生胃腸道反應4例，肝功能異常2例，白細胞計數減少2例，皮疹4例，不良反應發生率為17.91%；對照組發生胃腸道反應5例，肝功能異常2例，白細胞減少3例，皮疹1例，不良反應發生率為15.94%；兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.094，P＞0.05)。

3 討論

利福平、異煙肼等藥物是臨床上最為常用的肺結核化療藥物，但由于治療過程中的藥物選擇或者使用不當，以及患者治療依從性差等多方面的原因易導致結核分枝桿菌對利福平、異煙肼等藥物產生耐藥性[7]。大量的基礎研究表明，基因突變為結核桿菌產生耐藥的根本原因。我國MDR-PTB每年新發病例高達12萬人次，在全球范圍內居于第2位。MDR-PTB的發生嚴重降低了患者肺組織病灶的血供，加劇破壞患者的肺部纖維組織，因而增加了治療難度，使病情出現遷延反復，疾病的傳染期長，也增大了傳播擴散的風險[8-9]。多種抗菌藥物聯合治療方案可徹底滅殺結核分枝桿菌，是目前MDR-PTB的主要治療方法。首先，氟喹諾酮類藥物在結核的治療中具有獨特的機制，依賴于抑制結核分枝桿菌旋轉酶發揮作用，使DNA的復制過程受到阻礙而發生分解和死亡；其次，這類藥物可以透過細胞膜進入巨噬細胞內部以殺死結核分枝桿菌；再次，氟喹諾酮類藥物即使連續用藥，也不會引起藥物的蓄積，因而治療安全性較好[10-11]。正是因為這類藥物所具有的獨特優勢，其在MDR-PTB治療中的作用也越來越受到重視。本研究的兩組患者也均以氟喹諾酮類藥物作為基礎用藥。

我國《肺結核診斷及治療指南》中指出MDR-PTB治療的主藥是二線抗結核藥物，并推薦使用氧氟沙星和左氧氟沙星等氟喹諾酮類藥物，左氧氟沙星在臨床上已經應用多年，也是被廣泛接受的二線抗結核藥物[12]。陳海燕[13]研究指出，使用左氧氟沙星治療MDR-PTB，具有較好的臨床效果，可以快速改善病灶，且不良反應發生率低。不過隨著MDR-PTB發病人數的增多，病原菌抗藥能力的變遷，長期性單一使用氟喹諾酮類藥物治療容易誘發細胞耐藥性，因而MDR-PTB的治療也面臨著更多的挑戰。與此同時，也有加替沙星、莫西沙星等其他類型的氟喹諾酮類藥物用于MDR-PTB的治療。莫西沙星是新一代的氟喹諾酮類藥物，該藥物主要通過干擾細菌的DNA促旋酶和拓撲異構酶來干擾DNA的復制、修復和轉錄等過程，進而發揮抗菌作用[14]。本研究對比了莫西沙星與左氧氟沙星聯合多藥治療MDR-PTB的臨床療效及其對炎性因子水平、肺功能的影響，發現治療后雖然兩組患者的肺功能指標FEV1、PEF均有明顯提高，血清TNF-α明顯降低，但是觀察組改善更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)。說明莫西沙星聯合多藥治療MDR-PTB更能顯著降低血清炎性因子水平，改善患者的肺功能。另一方面，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，表明莫西沙星聯合多藥治療MDR-PTB的臨床療效更好，同時不增加不良反應的發生風險。此外，與左氧氟沙星比較，莫西沙星在肺結核的治療中還具有半衰期長、生物利用度高、組織穿透力強、生物活性強等優點；此外，莫西沙星的排泄途徑包括腎臟、肝臟雙通道，因而可以應用于腎功能損傷和輕度肝功能不全的患者[15-16]。

綜上所述，莫西沙星聯合多藥治療MDR-PTB在降低血清炎癥因子、改善肺功能方面的作用明顯優于左氧氟沙星，進而提高了臨床療效，且具有較好的用藥安全性，值得臨床推廣應用。