腎小球濾過率與腎臟替代治療啟動的相關性研究

劉偉俊，吳錫信

1.廣東醫科大學研究生院，廣東 湛江 524023；2.廣東省第二人民醫院腎內科，廣東 廣州 510317

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經發展成為一個全球性的公共衛生問題，影響著10%～15%的成年人[1]。而據過去十年中發表的幾項流行病學研究表明，CKD在普通人群中的患病率仍在上升[2-3]。與一般人群相比，CKD患者具有更高的死亡風險。若進展至終末期階段，其死亡風險將大大提高。據報道，終末期腎臟病血液透析患者的死亡率(主要與心血管并發癥和感染有關)高于許多癌癥或心力衰竭患者。在透析治療啟動后的第1年，其死亡率高達19.2%[4]。更值得重視的是，許多CKD患者在透析啟動前沒有明確的計劃，導致因迫切需要而進入透析，這些患者的死亡風險將進一步升高。大量研究已表明，基礎腎小球濾過率(GFR)及其年下降率與心血管并發癥、全因死亡及腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)啟動等CKD不良結局的發生風險獨立相關[5-7]。然而，這些研究均基于估算腎小球濾過率(eGFR)進行探討。鮮有研究探討初始實測腎小球濾過率(mGFR)與RRT啟動的相關性。故可假設初始mGFR與CKD 3～4期患者在2年內進展至RRT相關，能為CKD 3～4期患者的RRT啟動風險提供重要信息。本文旨在探討CKD 3～4期患者的初始mGFR與2年RRT啟動的相關性，以期指導臨床實踐工作，有計劃地做好透析前準備。

1 資料與方法

1.1 研究人群

1.1.1 納入標準 選擇2012年1月至2018年1月期間在廣東省第二人民醫院腎內科就診并檢測99m锝-二亞乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)清除率評估GFR為CKD 3～4期的患者。

1.1.2 排除標準 18歲以下；患有重度血液系統、肝臟和心臟疾病或惡性腫瘤患者；mGFR資料缺失；因意外事故導致死亡者；失訪患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設計 單中心回顧性研究。

1.2.2 終點事件 血液透析治療、腹膜透析治療、腎移植及因拒絕RRT而導致死亡的患者，后者以拒絕RRT的時間點作為隨訪終點。

1.2.3 隨訪 自首次mGFR檢查結果回報日期起，通過翻閱電子病歷資料或電話隨訪，獲取2年內患者是否出現終點事件。

1.2.4 臨床資料 完成首次mGFR檢查患者入院時的年齡、性別、吸煙史、BMI、收縮壓、舒張壓、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病病史、腎臟疾病的病因(良性小動脈性腎硬化癥、糖尿病腎病、原發性腎臟病、其他)、是否并發充血性心力衰竭等臨床資料。完成首次mGFR檢查的最近1次實驗室檢測資料(尿蛋白定性、血紅蛋白、二氧化碳結合力(carbon dioxide combining power，CO2-CP)、尿酸、肌酐、尿素氮、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)、胱抑素C、白蛋白、鐵、鉀、鈣、磷、同型半胱氨酸、總膽固醇(cholesterol，CHO)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、甘油三酯(triglyceride，TG)、NT-proBNP、proBNP等)。

1.2.5 定義 (1)高血壓病：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或需使用降壓藥物治療。(2)糖尿病：入院后檢查符合糖尿病診斷，或需口服降糖藥和/或胰島素。心腦血管病史：有心絞痛、急性心肌梗死、血管成形術或心肌血運重建史的患者被認為是冠狀動脈缺血；有腦卒中史、短暫性腦缺血發作史或行頸動脈內膜切除術者均為腦血管病；有肢體缺血導致跛行、潰瘍或截肢史的患者或接受周圍血管重建的患者被診斷為周圍動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)。(3)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)：患者有呼吸困難、水腫、頸靜脈淤血、肝腫大、體力活動受限，體檢或胸透檢查發現肺充血，或使用抗心衰藥物時被診斷為CHF。

1.3 統計學方法 采用SPSS25.0及Empower-Stats軟件包進行統計分析。通過Shapiro-Wilk進行正態性檢驗。正態分布資料以均值±標準差(±s)表示，采用獨立t檢驗比較發生終點事件組和未發生終點事件組之間的差異，非正態分布計量資料以中位數(25和 75百分位數)[M(P25，P75)]表示，采用Mann-Whitney U檢驗進行組間比較。分類變量以例(%)表示，采用χ2檢驗進行差異性分析。利用單因素Cox回歸對各個單變量與2年RRT啟動的關系進行單因素分析，得出各自效應值，將有統計學意義的變量(P＜0.05)納入多元回歸分析。剔除數據缺失大于50%的指標[8]，采用多重插補法進行缺失數據插補，并通過敏感性分析評估插補后的完整數據集是否與原始數據分布一致。若差異無統計學意義(P≥0.05)，則利用插補后數據集進行多元Cox回歸分析得出各個數據集在調整混雜因素后的mGFR效應值，進而通過羅賓法則合并5組插補后數據集的效應值。與2年RRT啟動相關的風險根據mGFR每下降5 mL/(min·1.73 m2)來報告，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的臨床及實驗室資料分析結果 本研究最終共納人153例符合納排標準的CKD 3～4期[15 mL/(min·1.73 m2)≤mGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)]患者，患者的臨床及實驗室資料特征見表1。其中，CKD 3期患者60例(39.2%)，CKD 4期患者93例(60.8%)。隨訪2年后，72例患者發生終點事件(47.1%)，有60例患者行血液透析治療(39.2%)，5例患者死亡(3.3%)，2例患者接受了腎移植(1.3%)，5例患者(3.3%)行腹膜透析治療，平均隨訪時間510 d。

表1 153例患者基本臨床及實驗室資料[例(%)，±s，M(P25，P75)]

表1 153例患者基本臨床及實驗室資料[例(%)，±s，M(P25，P75)]

變量年齡(歲)＜45 45≤年齡＜65≥65性別(男性)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)吸煙BMI(kg/cm2)＜18.5 18.5≤BMI＜24.0≥24.0高血壓糖尿病心腦血管病史充血性心力衰竭原發腎臟病原發性腎臟病糖尿病腎病原發性小動脈性腎硬化癥其他未發生終點事件(n=81)發生終點事件(n=72)24(29.6)37(45.7)20(24.7)50(61.7)138.10±25.86 80.33±18.77 17(21.0)3(3.9)42(55.3)31(40.8)58(71.6)16(19.8)16(19.8)1(1.2)52(64.2)7(8.6)8(9.9)14(17.3)21(29.2)24(33.3)27(37.5)41(56.9)152.22±27.38 81.89±15.51 13(18.1)4(7.1)37(66.1)15(26.8)62(86.1)32(44.4)28(38.9)13(18.1)36(50.0)26(36.1)4(5.6)6(8.3)χ2/t/U值3.496 0.362 3.280 0.555 0.208 3.065 4.742 10.794 6.813 12.974 17.914 P值0.174 0.547 0.001 0.580 0.648 0.212 0.029 0.001 0.009 0.001 0.001

續表1

表2 單因素回歸分析結果

2.2 單因素回歸分析結果 在未調整其他變量的情況下，初始mGFR與2年RRT啟動風險顯著相關，風險比(HR)為0.75(0.66，0.86)，P＜0.001。收縮壓、充血性心力衰竭、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、糖尿病腎病、蛋白尿定性、血紅蛋白、CO2-CP、β2M、胱抑素C、鉀、鈣、鐵、磷、白蛋白、同型半胱氨酸也與2年RRT啟動風險顯著相關，見表2。

2.3 缺失數據的多重插補 原始數據集數據缺失情況見表3。其中，同型半胱氨酸、NT-proBNP、proBNP數據缺失超過50%，故予以剔除。采用多重插補補齊余下各變量缺失數據，對插補前后的共6套數據(1組原始數據和5組插補后的完整數據集)進行敏感性分析，結果表明插補后的5組數據集與原始數據集分布基本一致，差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4、表5。

2.4多元回歸分析結果 利用插補后數據集，納入收縮壓、高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、原發腎臟病、蛋白尿定性、血紅蛋白、β2M、胱抑素C、血肌酐、尿素氮、鉀、鈣、鐵、磷、白蛋白等一系列混雜因素得出調整后模型。結果提示初始mGFR與2年RRT啟動風險呈顯著負相關(HR=0.71，95%CI為0.52～0.98，P=0.039)。即初始 mGFR 每下降 5 mL/(min·1.73 m2)，CKD患者2年RRT啟動風險將增加29%。而且，該結果與單因素回歸分析的未調整模型(HR=0.75，95%CI為0.66～0.86，P＜0.001)較一致。

表3 各變量數據缺失情況[例(%)]

表4 插補前后各數據集連續性變量的數據分布情況[±s，M(P25，P75)]

表4 插補前后各數據集連續性變量的數據分布情況[±s，M(P25，P75)]

變量血紅蛋白(g/L)CO2-CP(mmol/L)β2M(mg/L)胱抑素C(mg/L)血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鐵(mmol/L)白蛋白(g/L)CRP(mg/L)CHO(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)TG(mmol/L)原始(n=153)98.49±22.84 22.00(20.50，24.00)7.02(5.34，10.87)3.41(2.69，4.42)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，15.30)34.30±6.64 2.80(0.10，12.50)4.67(3.93，5.63)2.47(1.88，3.30)1.02(0.88，1.32)1.56(1.11，2.58)插補1(n=153)98.46±22.76 22.00(20.00，24.00)6.18(3.35，8.70)3.87(2.86，4.98)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，16.00)34.23±6.67 2.30(0.05，9.70)4.59(3.86，5.60)2.45(1.80，3.34)1.02(0.86，1.32)1.60(1.10，2.69)插補2(n=153)98.48±22.76 22.00(20.00，24.00)5.65(3.31，9.57)3.82(2.81，5.18)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.88)11.00(7.67，16.00)34.28±6.62 2.37(0.09，11.25)4.61(3.74，5.80)2.43(1.72，3.32)1.00(0.80，1.27)1.60(1.08，2.70)插補3(n=153)98.52±22.76 22.00(20.50，24.00)5.68(3.18，8.70)3.92(2.74，5.23)2.19(2.08，2.36)1.61(1.38，1.88)11.50(8.00，16.00)34.32±6.62 2.30(0.04，9.70)4.53(3.74，5.66)2.47(1.76，3.30)1.00(0.80，1.23)1.60(1.08，2.70)插補4(n=153)98.71±22.92 22.00(20.07，24.00)5.76(3.13，9.38)3.87(2.89，5.52)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，16.00)34.21±6.72 2.80(0.10，12.50)4.59(3.74，5.73)2.38(1.69，3.30)1.00(0.82，1.24)1.62(1.11，2.70)插補5(n=153)98.52±22.76 22.00(20.00，24.00)5.76(3.22，9.24)3.96(2.97，5.43)2.19(2.08，2.36)1.58(1.38，1.87)11.20(8.00，15.25)34.19±6.77 2.60(0.09，13.85)4.61(3.77，5.73)2.38(1.69，3.29)1.02(0.83，1.31)1.65(1.17，2.79)F/H值0.002 0.129 10.660 8.092 0.074 0.019 0.841 0.100 0.776 0.219 1.418 2.483 1.433 P值1.000 1.000 0.059 0.151 1.000 1.000 0.974 1.000 0.979 0.999 0.922 0.779 0.921

表5 插補前后各數據集分類變量的數據分布情況[例(%)]

3 討論

本研究通過調整一系列混雜因素后得出初始mGFR與CKD患者2年RRT啟動風險呈顯著負相關(HR=0.71，95%CI為 0.52～0.98，P=0.039)。 即 初 始mGFR每下降5 mL/(min·1.73 m2)，CKD患者2年RRT啟動風險將增加29%。同時，該結果與未調整模型的HR值(0.75)大小相當，方向一致，表明無論是否考慮其他因素的影響，初始mGFR與CKD 3～4期患者2年RRT啟動的相關關系都是穩定的。

事實上，GFR的下降將加重殘余腎單位腎小球高濾過和高灌注，進而導致腎小球硬化及殘余腎功能進一步喪失，加速CKD進展，這是得出本研究結果的重要原因。而Cochrane數據庫系統回顧分析了40項研究的結果，納入63 887例患者，結果表明早期轉診至腎臟病專科可防止CKD患者進展為終末期腎臟病[9]。本研究的mGFR為CKD 3～4期患者首次評估值，故接受腎臟病專科治療的時期可能為本研究結果的重要潛在原因。因此，本研究結果提示臨床工作中應早期檢測mGFR，盡早做好RRT前準備。

ELAINE等[10]研究表明CKD患者的GFR每2年下降5 mL/(min·1.73 m2)將增加心血管事件及終末期腎臟病發生風險。故GFR每5 mL/(min·1.73 m2)的變化量可能是一個與CKD進展相關的變化，本研究結果再次驗證了這一點。KABASAWA等[5]研究發現，基礎eGFR與社區人群的全因死亡率顯著相關。CORESH等[11]研究表明eGFR在2年內下降超過30%可能預示著CKD的進展。多項研究發現，CKD患者eGFR年下降率與心血管并發癥、全因死亡及RRT啟動等CKD不良結局的發生風險獨立相關。這些研究均為GFR與CKD進展的相關性提供有力證據[6-7，12-13]。這與本研究結果相一致。然而，既往研究更多地集中于eGFR。事實上，eGFR的波動在CKD患者中是常見的。近期研究討論了超過70項研究，結果表明，eGFR與mGFR的差異通常在±30%或更多，eGFR值在30%～60%的患者中錯誤地分期CKD[14]。mGFR一直被認為是衡量腎臟功能的金標準。因此，為準確量化GFR的獨立相關作用，本研究利用mGFR嚴格分期，探討CKD 3～4期患者的初始GFR與2年RRT啟動的相關性。顯然，在準確性及可靠性上有明顯優勢。

本研究單因素回歸分析結果提示收縮壓、鉀、磷、β2M、胱抑素C、尿素氮的升高，高血壓病病史、糖尿病病史、心腦血管病史、糖尿病腎病、充血性心力衰竭、高蛋白尿，CO2-CP、血紅蛋白、鈣、鐵、白蛋白的降低與2年RRT啟動顯著相關。該結果與既往研究基本一致。高血壓病、糖尿病是傳統的CKD進展危險因素[1]。糖尿病腎病是導致的終末期腎臟病的主要原因[15]。蛋白尿能增加CKD患者全因死亡率及RRT發生率[16]。心血管疾病(CVD)是導致一般人群和CKD患者死亡的主要原因[17]。貧血增加CKD患者住院率、死亡率及心血管事件發生率，促進CKD進展[18]。鈣磷代謝紊亂增加CKD患者的心血管事件發生率及死亡風險[19-20]。血鉀與CKD患者全因死亡率相關[20]。CO2-CP水平與GFR呈顯著正相關[21]。β2M、胱抑素C是較血清肌酐更好的CKD心血管事件風險預測因子[22]。白蛋白為營養指標，營養不良直接導致CKD患者死亡率和住院率的增加[23]。此外，血脂異常通過促進動脈粥樣硬化性心血管疾病的發展而加速CKD進展[24]，年齡、吸煙亦為CKD進展危險因素[1]，但本研究中均與2年RRT啟動無顯著相關性，考慮可能與樣本量不足相關或可能需更長的隨訪時間才有顯著性意義。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，可能存在選擇偏倚。當然，本研究盡量彌補不足，為擴大樣本量，避免直接排除缺失值帶來的統計效能減少和偏性，使用了多重插補來估計缺失值。然而，仍有部分變量由于數據缺失巨大，未能納入分析(如同型半胱氨酸、NT-BNP、24 h尿蛋白定量等)，因此尚不能評估這些變量與RRT啟動的相關程度。

本研究表明初始mGFR能為CKD 3～4期患者2年RRT啟動風險提供重要信息，可用于指導臨床實踐工作，有計劃地做好透析前準備。然而，這還需要進一步擴大樣本量，進行多中心研究，以更深入地評估初始mGFR與RRT啟動的相關程度。