乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者醫院侵襲性肺真菌病的臨床研究

賀新春，唐世剛，陳 亮，朱柏寧

(湖南省人民醫院感染科，湖南 長沙 410005)

肝衰竭是臨床上常見的危重癥之一，我國肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)。據統計，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)在肝衰竭中占90%左右，在我國HBV高流行地區，70%以上的ACLF為乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)，導致每年約12萬人死亡[1-2]。肝衰竭患者免疫功能紊亂，腸道微生態失衡及屏障功能障礙，住院時間延長，常合并感染，需要長期應用抗菌藥物乃至廣譜抗菌藥物等，醫院真菌感染增多，治療困難[1, 3-6]。侵襲性肺真菌病起病隱匿，臨床表現缺乏特異性，容易被原發病或繼發感染所掩蓋，缺乏快速、準確的診斷方法，在各類肺真菌病中病情最嚴重，病死率最高，容易造成漏診、誤診及延誤治療[7-8]。HBV-ACLF患者合并醫院侵襲性肺真菌病，預后極差，病死率更高。了解HBV-ACLF患者醫院侵襲性真菌感染的臨床特征和影響因素，有助于采取重點預防和針對性治療等措施，縮短HBV-ACLF患者住院時間，降低病死率。為此分析某院收治的HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者的臨床特征及影響因素，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析某院2013年11月—2019年8月收治的HBV-ACLF患者，按是否發生醫院侵襲性肺真菌病分成HBV-ACLF醫院侵襲性肺真菌病組(研究組)和HBV-ACLF非醫院侵襲性肺真菌病組(對照組)。肝衰竭符合2018年《肝衰竭診治指南》診斷標準[9]。本研究兩組患者均排除丙型肝炎者，酒精、藥物、惡性腫瘤等相關性肝衰竭或ACLF及嚴重心腎肺疾病者，均無免疫抑制劑和糖皮質激素使用史。侵襲性肺真菌病的診斷依據我國制定的肺真菌病診治原則(草案)與專家共識[8,10]，將診斷分為確診、臨床診斷、擬診3個級別，其中確診需滿足宿主因素、臨床特征、微生物學及組織病理學4個方面的相應要求，肺組織病理學在侵襲性肺真菌病診斷上具有重要價值，但肝衰竭患者由于凝血功能差，基礎情況差，往往不允許進行肺組織活檢。本研究侵襲性肺真菌病患者均為臨床診斷，滿足宿主因素、臨床特征及微生物學檢查，即合格痰標本直接鏡檢發現菌絲，且培養連續≥2次分離到同種真菌或血清1-3-β-D葡聚糖抗原檢測(G試驗)連續2次陽性或血清半乳甘露聚糖抗原檢測(GM試驗)連續2次陽性。醫院真菌感染診斷標準參照中華人民共和國衛生部2001年發布的《醫院感染診斷標準(試行)》[11]。

1.2 研究方法 采用回顧性分析方法，對HBV-ACLF患者的診斷、外周血中性粒細胞絕對計數、總膽紅素(TBIL)、國際標準化比值(INR)、G試驗和GM試驗、住院期間使用抗菌藥物種類及累積時間，侵入性操作次數(包括腹腔穿刺，中心靜脈置管)進行調查、記錄。

1.3 相關定義 長期使用廣譜抗菌藥物指使用三代頭孢菌素或碳青霉烯類抗生素2周以上。外周血中性粒細胞絕對計數減少指中性粒細胞絕對計數連續10 d低于1.5×109/L。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評分=9.6×ln[肌酐濃度(mg/dL)]+3.8×ln[膽紅素濃度(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因，其中肌酐濃度1 mg/dL=88.4 μmol/L，膽紅素濃度1 mg/dL=17.1 μmol/L,病因賦值：膽汁性或酒精性為0，其他為1。

1.4 統計學方法 所有數據統計分析應用SPSS 17.0軟件包處理，計量資料用均數±標準差表示，計數資料用率(%)表示，兩組間均數比較采用方差分析，兩組間計數資料的比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入119例患者，其中研究組50例，對照組69例。研究組患者中，男性34例，女性16例；年齡 28～85歲，平均(57.00±10.24)歲。對照組患者中，男性54例，女性15例；年齡27～79歲，平均(61.00±10.22)歲。兩組患者年齡、性別及一般資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

2.2 醫院侵襲性肺真菌病臨床特征 50例HBV-ACLF合并醫院侵襲性肺真菌病患者中，29例有發熱，體溫為38.0～39.2℃，均無明顯畏寒、寒戰；所有患者均有咳嗽、咳痰，其中2例患者咯血，1例患者咳鐵銹色痰；12例患者有明顯胸悶、氣促，血氣分析提示低氧血癥；28例患者肺部聽診可聞及濕啰音。21例患者胸部CT顯示支氣管肺炎樣陰影，兩中下肺野有點狀或小片狀滲出陰影，其中3例伴有暈輪征；10例患者呈大片肺炎陰影，其中1例伴有暈輪征；7例患者為兩肺近胸膜下結節影，其中2例伴有暈輪征；12例患者僅表現為肺紋理增粗紊亂或間質性改變。G試驗陽性率為72.00%(36例)，GM試驗陽性率為36.00%(18例)。

2.3 醫院侵襲性肺真菌病真菌分布 共分離真菌30株，酵母菌屬占66.67%，曲霉菌屬占33.33%。見表1。

2.4 醫院侵襲性肺真菌病相關因素分析 長期使用廣譜抗菌藥物、中性粒細胞絕對計數減少、接受侵襲性操作患者所占比率，研究組分別為90.00%、68.00%、76.00%，對照組分別為75.36%、42.03%、57.97%，兩組患者比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，研究組患者TBIL、INR、MELD水平、28天病死率及住院時間均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 HBV-ACLF患者醫院侵襲性肺真菌病相關因素分析

表1HBV-ACLF患者醫院侵襲性肺真菌病分離真菌分布

Table 1 Distribution of fungi isolated from HBV-ACLF patients with nosocomial IPM

3 討論

侵襲性肺真菌病日漸增多，已引起廣泛關注。侵襲性肺真菌病發病危險因素主要包括持續的中性粒細胞減少，存在移植物抗宿主病，應用糖皮質激素或免疫抑制劑，有侵襲性真菌感染史，艾滋病患者，有慢性基礎疾病，創傷，大手術，長期入住ICU，留置各種導管和長期使用廣譜抗菌藥物等[8, 12-14]。侵襲性真菌病的病原體常因患者免疫功能異常的不同而有所差異，念珠菌病往往與患者的黏膜屏障破壞和真菌定植密切相關。曲霉菌病往往與細胞免疫功能異常相關，尤其是粒細胞減少或缺乏患者[15]。

HBV-ACLF患者一方面由于肝細胞大量壞死伴隨單核-巨噬細胞系統受損，補體合成明顯減少，調理作用下降，加上失代償期肝硬化患者多伴有脾功能亢進，中性粒細胞絕對計數低下，體液免疫、細胞免疫紊亂；另一方面由于胃腸道淤血及腸道菌群失調，腸道屏障功能障礙，導致腸道病菌易位。因同時存在黏膜屏障的異常和粒細胞減少，臨床上HBV-ACLF患者假絲酵母菌和曲霉菌的侵襲性感染較常見[3, 15-16]。本研究結果也顯示，HBV-ACLF患者侵襲性肺真菌病分離的真菌中，假絲酵母菌屬占66.67%，曲霉菌屬占33.33%，居首位的菌種為白假絲酵母菌(43.33%)。患者感染真菌的種類不同預后也不同，有的真菌侵襲力比較強，如曲霉菌，容易侵犯深部組織器官，造成多器官功能衰竭，而酵母菌感染(以白假絲酵母菌為主)對病情影響較小[17]。因此，當發生真菌感染時，應盡早明確感染真菌的類型，以便盡早地采取針對性的抗真菌藥物治療。

HBV-ACLF患者由于病情重，并發癥多，病死率高達40%～90%[1]。加之HBV-ACLF患者住院時間長，往往需接受深靜脈置管、腹腔診斷性穿刺或穿刺放液等操作，一方面降低了人體皮膚黏膜的屏障功能，另一方面侵入性操作可將定植在皮膚表面的真菌帶入體內，增加感染的機會。同時長期使用廣譜抗菌藥物導致菌群失調，引起二重感染。本研究發現，HBV-ACLF患者醫院侵襲性肺真菌病的發生與廣譜抗菌藥物使用時間長，外周血中性粒細胞絕對計數減少，接受侵襲性操作相關。HBV-ACLF患者住院期間一旦并發侵襲性肺真菌病易形成“惡性循環”，嚴重影響患者預后，導致住院時間長，病死率極高(40%～100%)[1]。本組HBV-ACLF合并醫院侵襲性肺真菌病患者住院時間長于未合并侵襲性肺真菌病患者(P<0.05)，28天病死率為76.00%。患者不良預后除與真菌引起的病理損傷相關外，還可能與未及時抗真菌治療有關。因此，在HBV-ACLF患者治療過程中，早期發現、早期治療侵襲性肺真菌病成為改善其預后的關鍵。HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者的臨床表現無明顯特異性，本研究發現其主要表現為發熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難及肺部啰音，24%患者出現低氧血癥，總膽紅素上升，INR升高，CT大部分表現為非特異性肺部浸潤影，易被肝衰竭或其并發癥的癥狀掩蓋。即使是公認為肺真菌感染微生物學診斷依據的G試驗和GM試驗[8]，本研究HBV-ACLF醫院侵襲性肺真菌病患者中G試驗陽性率僅為72%，低于血液惡性腫瘤和造血干細胞移植的侵襲性肺真菌病患者(陽性率為90%)[18]。

早期診斷和治療是決定侵襲性肺真菌病預后的關鍵，然而HBV-ACLF合并侵襲性肺真菌病患者早期臨床表現不典型。因此，臨床醫務人員應提高HBV-ACLF患者發生侵襲性真菌病的警惕性，積極治療原發病，盡可能避免抗菌藥物濫用，減少不必要的侵襲性操作，當患者出現以下幾種情況，需高度懷疑侵襲性肺真菌病的可能性：(1)不明原因的長期低熱、咳嗽、咳痰、咯血；(2)在感染期間給予足量抗菌治療后效果不明顯；(3)積極治療肝功能損傷，病情仍控制不佳或進行性加重。應及時完善胸部CT和真菌學相關檢查，患者病情允許的情況下可行肺組織活檢，以便盡早明確診斷和及時抗真菌治療。