器官移植術后并發耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌醫院感染的危險因素

彭威軍，賴曉全，譚 莉，巫 艷

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 1. 醫院感染管理科; 2. 試劑管理辦公室，湖北 武漢 430030)

肺炎克雷伯菌是一種常見的引起醫院感染或社區感染的條件致病菌[1]。自2001年第1株產KPC耐藥菌株在美國被發現以來[2]，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)在全球迅速蔓延開來，其檢出率呈日益增長的趨勢。2006—2016年全國CHINET細菌耐藥監測網數據[3]顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率顯著上升(美羅培南從0.3%上升至17.9%,亞胺培南從0.7%上升至15.4%)。碳青霉烯類藥物是治療多重耐藥腸桿菌科細菌感染的最后防線，CRKP的出現給臨床治療帶來了巨大的挑戰[4]。美國疾病控制與預防中心(CDC)已將耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌(CRE)列為“緊急”威脅等級的細菌之一[5]。器官移植術后患者由于需要長期服用免疫抑制劑，且多伴有嚴重基礎疾病，免疫力較為低下，更容易受到CRKP的侵襲，導致肺部感染、血流感染等常見并發癥的發生，引起嚴重后果[6-7]。目前，國內關于CRKP感染危險因素分析的文獻比較多，但多集中于重癥監護病房和新生兒科[8-9]，器官移植術后患者并發CRKP感染危險因素的研究較少。故本研究旨在了解器官移植術后患者發生CRKP醫院感染的相關因素，以便采取相應防控措施，有效降低器官移植術后患者CRKP醫院感染的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇某大型三級甲等綜合性醫院器官移植病房2014年1月1日—2018年7月31日確診為CRKP醫院感染的住院患者為病例組，并選擇同期該科室確診為碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌(CSKP)醫院感染的住院患者為對照組，采取回顧性病例對照研究方式進行研究。納入標準：器官移植術結束48 h后檢出肺炎克雷伯菌的醫院感染患者；排除標準：器官移植術后48 h內檢出肺炎克雷伯菌的患者、檢出標本僅來自供體組織的患者，并排除定植、臨床資料不全以及重復感染的患者。本研究已獲醫院倫理委員會審批。

1.2 診斷標準 醫院感染診斷標準參考2001年衛生部發布的《醫院感染診斷標準(試行)》[10]。藥敏結果判定采用美國臨床實驗室標準化協會(CLSI)推薦的紙片擴散法(K-B)及最小抑菌濃度(MIC)法，將對美羅培南或亞胺培南中的至少一種耐藥(MIC≥4 mg/L)的肺炎克雷伯菌判定為CRKP。

1.3 調查方法及內容 采用回顧性病例對照研究，通過藍蜻蜓醫院感染實時監控系統篩選出2014年1月1日—2018年7月31日符合納入和排除標準的病例，并結合醫院海泰電子病歷系統收集以下信息：(1)基本信息，包括患者性別、年齡、入院時間、出院時間、有無基礎疾病等；(2)手術情況，包括手術時間、手術時長、術中失血量；(3)感染情況，包括標本送檢時間、標本類型、病原菌類型、感染部位、有無合并其他病原菌等；(4)送檢前侵入性操作情況，包括有無氣管插管/切開、經外周靜脈穿刺置入中心靜脈導管(PICC)/中心靜脈置管(CVC)、導尿管留置等；(5)送檢前抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時長、清蛋白濃度，是否使用抗真菌藥物、糖皮質激素，是否有輸血史；(6)其他，藥敏結果，是否再次移植和手術等。

1.4 統計分析 應用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析，兩組間的比較計量資料采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。將單因素分析中有統計學差異的變量納入多因素logistic回歸分析，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染部位分布 共納入病例組54例，對照組27例；兩組感染部位均以下呼吸道(42.59%和48.15%)和手術部位(44.44%和25.93%)為主。見表1。

表1 器官移植術后兩組患者醫院感染部位分布

表2 兩組患者分離肺炎克雷伯菌對抗菌藥物的耐藥率(%)

2.3 單因素分析 單因素分析結果顯示，年齡、送檢前抗菌藥物使用種類≥3種、送檢前有碳青霉烯類使用史、送檢前有抗真菌藥物使用史均與器官移植術后患者CRKP醫院感染相關(均P<0.05)。見表3。

表3 器官移植術后患者CRKP醫院感染單因素分析

續表3 (Table 3， Continued)

2.4 多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的結果納入logistic回歸分析，采用逐步向后的分析方法，結果顯示，年齡、送檢前抗菌藥物使用種類≥3種、送檢前有碳青霉烯類使用史是器官移植術后患者CRKP醫院感染的獨立危險因素。見表4。

表4 器官移植術后患者CRKP醫院感染多因素分析

3 討論

本研究發現年齡是CRKP醫院感染的獨立危險因素，與研究[14-15]結果一致。隨著年齡增長，各項器官功能均開始減退，機體的免疫功能無論是獲得性免疫還是固有免疫均存在不可逆的退化，老年人本來就是各種感染的高危人群，而器官移植術存在手術時間長、出血量大、常規應用免疫抑制劑等特點[16]，更加重了老年人發生感染的風險。因此對于老年患者，應該及時開展CRE篩查，加強營養，加強感染控制，以防范醫院感染的發生。

本研究結果顯示，送檢前抗菌藥物使用種類≥3種、送檢前有碳青霉烯類使用史、送檢前有抗真菌藥物使用史均為器官移植術后患者CRKP醫院感染的危險因素，其中送檢前抗菌藥物使用種類≥3種和送檢前有碳青霉烯類使用史是其獨立危險因素，與相關研究[13,17-18]結果相似。器官移植術后患者需要常規應用免疫抑制劑，為防范可能的細菌和真菌感染，臨床醫生會大量應用碳青霉烯類、抗真菌類藥物及其他抗菌藥物，多聯廣譜抗微生物治療方案在積極救治患者的同時也帶來了細菌耐藥的風險[7]。抗菌藥物濫用是公認的導致細菌耐藥的危險因素，抗菌藥物的使用會對細菌產生選擇性壓力，誘導細菌啟動耐藥機制，而多種抗菌藥物的同時應用會加速此過程，導致多重耐藥菌的產生[17]；并且還有研究[19]表明，抗真菌類藥物的使用可能與CRKP患者死亡相關。因此，有必要采取嚴格的抗微生物藥物管理措施，在選擇抗微生物藥物特別是碳青霉烯類藥物時更應持謹慎態度，以減少CRKP醫院感染的發生。

由于本醫院器官移植術后患者CRKP醫院感染的發病率較低，且耐藥菌株所占的比例相對較高，導致樣本量偏少，且病例數遠大于對照數，在一定程度上影響了結果的可靠性。另外，本研究未能對耐藥菌株進行分子流行病學研究，無法從基因學的角度進行危險因素分析，后續將加大樣本量，并深化分子流行病學研究及分子耐藥機制研究，為CRKP醫院感染的防控提供更可靠的依據。