子宮頸癌篩查技術的研究進展

周秋蘭

【摘 ?要】宮頸癌作為危害女性健康的重要危險因素，長期以來，因其可預防及可治愈等特點，在全球范圍內被人們廣泛關注;同時，宮頸癌篩查也一直是各國政府衛生保健工作中的重點內容，如何高效、準確且合理的宮頸癌篩查依然是一個全球性的熱點話題。本文就近幾年宮頸癌篩查技術的新進展作如下綜述。

【關鍵詞】子宮頸癌篩查;細胞學檢查;HPV檢測;分子標志物

【中圖分類號】R737 ? ? ?【文獻標識碼】A ? ? ?【文章編號】1672-3783（2020）08-0055-02

宮頸癌作為最常見的婦科腫瘤，常因不規則陰道流血而就診，嚴重影響女性的身體健康，在2019年全球宮頸癌統計工作中發現每年全球新增約57萬例宮頸癌患者。早期研究表明，宮頸癌的形成與進展與高危型人乳頭瘤病毒感染高度相關，提示宮頸癌具有早期可有效預防及治療的可能。因此，早在21世紀初期，全球各國開始逐步重視宮頸癌的篩查工作。因此，子宮頸癌篩查長期以來一直是各國政府工作中的重點內容。2009年，我國逐步在全國范圍內開展宮頸癌篩查工作，并且，同年正式將農村開展宮頸癌篩查項目納入政府工作報告;2014年我國“兩癌”篩查項目正式啟動，極大的提高了我國宮頸癌篩查覆蓋率。因此，經過數十年的努力，我國宮頸癌早發現、早治療的目標逐步實現。然而，如何更簡單、更高效、更準確且合理的對適齡婦女進行子宮頸癌篩查仍是每一位醫務工作者的重要研究方向。因此，在全球宮頸癌篩查的熱潮下，也極大的促進了宮頸癌篩查技術的進步與發展。

目前，宮頸癌篩查主要包括宮頸脫落細胞學檢測、高危HPV檢測、分子標志物檢測等。同時，宮頸脫落細胞學檢查又分為宮頸巴氏涂片、液基薄層細胞學檢測（TCT）等;而高危型HPV檢測又分為第一代HPV檢測技術以及第二代HPV檢測技術;分子標志物主要包括P16蛋白、HPV L1蛋白、角蛋白等。本文就以上各篩查技術的相關研究進展作一綜述。

一、宮頸脫落細胞學檢查

宮頸脫落細胞學檢查[1]距今已有百余年歷史，從最早期發現在宮頸脫落細胞中可以找到癌細胞至今，宮頸脫落細胞檢查技術經歷了一代又一代的革新，為宮頸癌的早期篩查與診斷發揮著重要作用。目前不同國家、不同城市以及地區主要采用的檢查技術包括：宮頸巴氏涂片、液基薄層細胞學檢測等。

巴氏涂片檢查通過對收集并固定于載玻片上的宮頸脫落細胞經巴氏染色后在顯微鏡下觀察分析，進而對宮頸情況進行初步評估。相對而言，巴氏涂片具有成本低、操作簡單、便于普查等優點，目前仍是較為普遍使用的一種篩查方法;但其由于其制片效果欠佳，不便觀察，易造成漏診、誤診等情況。因此，液基薄層細胞學檢測技術（TCT技術）便應運而生，其經液基細胞處理試劑處理后將收集到的宮頸脫落細胞與宮頸或陰道內的粘液、血液或炎性細胞進行分離，進而得到較高質量的脫落細胞薄層涂片，其較前者具有更高的確診率以及更低的漏診率。然而，上述兩種檢測方法均以充足且高質量的人力資源為基礎，而我國目前病理醫師極度緊缺，特別是對于貧困的偏遠山區;并且，我國現有的病理醫師技術水平高低不一，在以人為主觀判斷為依據的檢測技術情況下，易導致較高的漏診率、誤診率。因此，近年來有專家提出：通過人工智能技術[2]提高宮頸脫落細胞檢查過程中的讀片效率以及準確性，其通過深度學習算法，進而達到高敏感性以及高特異性的讀片檢測。目前，有報道稱通過利用智能影像分析系統較人工閱片相比，閱片效率可以提高75%，而假陰性率可以降低至0.012%。

二、高危人乳頭瘤病毒（HPV）檢測

研究發現高危型HPV感染在宮頸癌的發生、發展中具有重要作用。因此，長期以來，HPV檢測[3]一直是宮頸癌篩查的重要組成部分，并且，經過數十年的努力，HPV檢測技術迅猛發展，不斷取得突破性進展。HPV檢測也從第一代檢測技術逐漸過渡到第二代檢測技術，并在宮頸癌篩查工作中發揮著越來越耀眼的光與熱。前者主要包括：第二代雜交捕獲法（Hybrid Capture 2：HC2）、熒光PCR法（Cobas法）、酶切信號放大法（Cervista法）;而后者主要包括近期新起的mRNA檢測法[4]（Aptima法），其檢測原理是基于HPV E6、E7基因表達水平與HPV感染后高致癌效應相關，因此，對高危型HPV E6、E7mRNA進行檢測可精準識別具有高危致癌HPV感染患者，進而對感染與致癌兩者具有較好的識別，極大的提高治療的意義。

HC2檢測[5]通過利用RNA探針對HPV病毒進行DNA-RNA雜交，進而對13種高危型HPV進行檢測，是目前唯一經美國、中國等多國相關權威機構批準認證的HPV-DNA分型的檢測技術。具有較高的靈敏度、特異度以及易操作等優點，目前，仍是較多基層醫院廣泛使用的檢測技術。然而，HC2不能對感染的HPV進行具體的分型，且探針存在一定交叉污染的可能。2014年，以美國為主，Cobas法應運而生，并被批準運用于臨床HPV檢測，其通過熒光定量PCR技術以對14種高危型HPV進行檢測，具有較高的特異性以及靈敏度，且可對HPV感染進行分型，但不能對病毒載量進行測定。Cervista法通過利用Cervista特異性剪切酶對HPV—DNA進行切割并檢測特定片段的核酸序列進而識別HPV亞型，其以在不經過PCR擴增而高度特異性的檢測HPV亞型為特點，進而得到廣泛認可。近期，基于HPV E6、E7mRNA為檢測內容，Aptima法在全球被廣泛知曉，其對HPV感染的潛在促癌效應進行了準確的評估，進而對HPV感染陽性患者的隨訪及治療具有重要指導作用。同時，HPV分型檢測除上述檢測技術外，還包括導流雜交法、流式熒光雜交法、基因芯片法、基因測序法等，其均在宮頸癌篩查的HPV感染檢測具有重要作用。

三、分子標志物檢測

近年來，對于分子標志物檢測[6]在宮頸癌篩查方面的作用價值也逐漸受到全球各界人士的重士。目前報道分子標志物主要涉及蛋白質、DNA甲基化、mRNA以及microRNA等不同層面。其中，蛋白質層面包括一系列的差異表達蛋白，目前，細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑（p16INK4a）已被提議用于宮頸癌的早期輔助診斷，并且，其聯合Ki-67檢測可顯著提高早期宮頸癌診斷的靈敏度。同樣，在DNA及RNA層面通過差異分析，亦篩出了一系列相關分子標志物，可能在宮頸癌的早期診斷中具有重要作用，如：miR-138、miR-21、miR-27a等。然而，分子標志物作為檢測宮頸癌形成及進展的準確指標，目前仍需進一步驗證其作用價值，以及篩選出最具臨床價值的相關標志物。

四、總結

目前，宮頸癌正嚴重威脅著全球女性的身體健康，關愛女性健康從“兩癌”開始，早期、規律、正確的篩查將極大的降低宮頸癌的發病率以及真正實現對宮頸癌做到早發現、早治療以及消滅宮頸癌的目標。然而，宮頸癌篩查仍面臨許多問題。首先，如何更高效、更準確且合理的對適齡婦女進行子宮頸癌篩查仍有待進一步改善。其次，在不同地區，尤其是一些偏遠、貧窮地區，篩查技術與篩查成本仍是主要問題，因此，簡單、廉價仍迫切需要解決。最后，宮頸癌篩查意識薄弱以及個人隱私問題仍是另一個影響宮頸癌篩查成效的重要因素。因此，宮頸癌篩查工作仍需進一步的改善與提高。

參考文獻

[1] 楊青春，馬紹康.子宮頸癌篩查方法研究現狀[J].中國誤診學雜志，2009，9（31）：7572-7573.

[2] 王金花，宋金維，王建東.人工智能在宮頸癌篩查中的研究進展[J].癌癥進展，2019，17（13）：1503-1505.

[3] 于露露，陳汶.子宮頸癌篩查技術新進展[J].中華婦產科雜志，2015，50（04）：312-315.

[4] 蘇瑛，謝婷婷，于月成.HPV E6/E7mRNA在宮頸癌中的應用進展[J].中國生育健康雜志，2018，29（1）：92-94.

[5] 王悅，王軼英，謝幸，等.HPV分型與定量檢測在子宮頸癌篩查中的作用及意義[J].中華婦產科雜志，2019，54（5）：350-353.

[6] 李紅芳，趙小環，王麗萍，等.子宮頸癌細胞學新型生物標志、診斷標志物的篩選和開發現狀[J].中華細胞與干細胞雜志（電子版），2019，9（6）：375-384.