近10年針灸治療輕度認知功能障礙的臨床研究及作用機制進展

李全，邢春玥，孫忠人，尹洪娜，孫曉偉

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指老年人認知功能和社會職業功能有輕度損害，但日常生活無顯著影響。現普遍認為是正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態[1]。中醫將其歸屬于“健忘”范疇，屬本虛標實、虛實夾雜之證。據我國流行病學報告顯示，中國老年MCI患病率高達14%[2]。世界阿爾茨海默病報告預測，癡呆癥患者的數量預計從2015年的4 700萬人增加到2050年的1.315億人[3]。MCI的危險因素包括年齡、文化程度、生活方式、心血管因素等[4-5]。由于尚未出現可逆轉癡呆的藥物，因此及時診斷和干預MCI顯得尤為重要。目前臨床尚未出現治療MCI的靶向藥物。非藥物療法通過認知訓練和體育鍛煉，起到神經的保護或補償作用[6]。近年來，針灸在MCI臨床防治中的作用受到研究者們的廣泛關注，因其確切的療效、簡便的操作、無任何毒副作用，患者易于接受，使MCI患者的生活質量大幅提高。本文結合近10年來針灸治療MCI的相關文獻，對針灸治療MCI的研究進展總結如下。

1 文獻檢索概況

1.1 文獻檢索方法

采用算機檢索方式，以“針灸、針刺、電針、艾灸、穴位埋線、穴位注射、腹針、眼針、火針、輕度認知功能障礙、MCI、mild cognitive impairment、acupuncture”等為主題詞，檢索CNKI、萬方、Pubmed等數據庫。自2009年1月—2019年12月公開發表的文獻。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：1)針灸為主治療MCI的文獻;2)隨機對照試驗中：對照組可為空白、藥物或其他治療方案的文獻。

排除標準：1)不符合MCI診斷;2)排除個案、驗案、綜述類文獻;3)同一作者，內容相似，更名后發表在不同期刊雜志，視為1篇。

1.3 檢索結果

初步檢索中文文獻共計647篇，英文文獻151篇，去掉重復，再仔細閱讀摘要和全文后，根據篩選標準，最終納入隨機對照文獻62篇，其中英文文獻3篇；動物實驗23篇。

2 針灸治療AD的臨床研究現狀

納入的62篇臨床文獻中：單純使用針刺的16篇；電針11篇；艾灸3篇；穴位埋線1篇；溫針灸2篇；梅花針1篇；聯合認知功能訓練7篇；聯合藥物治療17篇；其他4篇。但其中涉及隨訪的僅5篇。現將其具體研究進展總結如下。

2.1 治療方法

2.1.1 針灸療法

2.1.1.1 毫針刺法

毫針治療MCI，多選取督脈、頭部腧穴為主[7]。陳悅琦[8]等認為督脈與腦密切相關，故用“通督調神”之法，將96例老年輕度認知障礙的患者分3組，觀察組以針刺治療，主穴選取百會、神庭、印堂、四神聰。對照組予不透穴假針刺，等待組予健康管理，觀察治療8周后及隨訪2個月，觀察組治療前后相關量表評分有所提高，且在隨訪中認知水平也有一定的維持作用，說明針灸對提高老年MCI患者認知水平均具有積極意義。劉爽[9]等人認為應從整體調理人體神機，益智健腦、調神通絡。將患者隨機分為對照組與治療組，各25例，治療組以調神益智針刺法，針刺取“頂三針”“顳三針”“額三針”及內關、神門。對照組予常規針刺法，取四神聰透百會、神庭透上星、四關穴、印堂、風池、太溪和懸鐘,總有效率治療組為83.1%高于對照組69.6%，證實調神益智針刺法能顯著提高MCI患者的記憶力，改善其認知功能，進而預防癡呆的發生。

2.1.1.2 電針

電針是在毫針針刺的基礎上，應用儀器，使電流通過毫針以達到刺激腧穴的目的，增強針刺的得氣效應。趙凌[10]等采用多中心隨機對照試驗的方法，將MCI患者分為電針組96例，尼莫地平組96例，電針組針刺百會、四神聰、神庭、風池，隔日1次；另一組口服尼莫地平，8周后進行相關量表評價，電針組的總有效率為50.0%,優于尼莫地平組的34.0%，電針較尼莫地平在改善MCI患者的認知功能方面效果更優，重點在綜合提高MCI患者的認知能力以及短期記憶能力，且在隨防過程中，發現電針組遠期療效優于尼莫地平組。

2.1.1.3 溫針灸

溫針灸是一種把針刺和艾灸結合在一起使用的中醫特色療法，其作用也具備針刺、艾灸兩者的優點。何曉慧[11]認為治療MCI當補腎陽、充腦髓、調神志，因此治療上選擇在督脈上采用溫針灸法，以通調督脈，溫補陽氣，填精益髓。將60例MCI患者，隨機分成2組，各30例。對照組予鹽酸多奈哌齊治療，治療組在此基礎上，予以溫針灸治療。療程12周，比較治療前后相關量表評分并判定療效。兩組有效率分別為治療組86.7%，對照組63.3%，說明在口服西藥的基礎上，溫針灸百會、至陽、大椎、命門等穴，可以提高患者的認知功能。

2.1.1.4 艾灸療法

艾灸療法將熱量與藥物通過經絡的傳導，以起到溫通氣血、扶正祛邪的作用。賈新燕[12]將60例診斷為MCI的患者，隨機分為艾灸組和對照組，各30例。艾灸組治以調神益智，選取百會、神庭、神門、內關、豐隆、太沖穴，予無瘢痕灸，每周6次。對照組不給予治療。2個月后觀察治療前后采用相關量表進行認知評估和睡眠評估，與對照組相比，調神益智艾灸法能夠改善MCI患者的認知功能及睡眠質量。

2.1.1.5 穴位埋線

穴位埋線，涵蓋了針刺效應、持續作用、刺絡放血等多種療法作用，臨床應用廣泛。靳翔愚[13]等觀察穴位埋線治療MCI的臨床療效，將符合診斷的50例患者，隨機分為2組，每組各25例，治療組予穴位埋線每月1次，共治療6個月，對照組為空白組，分別于治療前后3個月和治療后6個月應用相關量表進行評價。證實穴位埋線治療MCI效果優于對照組。

2.1.2 針灸聯合其他療法

2.1.2.1 配合藥物療法

針灸聯合藥物療法，是臨床較為常用的方法。中藥多以補脾益腎、開竅化痰、活血通絡為主。西藥則多聯合尼莫地平或鹽酸多奈哌齊。于月明[14]等選取120例MCI患者作為研究對象，隨機平均分成藥物組、針灸組、針藥組、對照組。觀察4組癡呆相關量表及血壓、血脂的變化。針藥組以自擬補腎通絡湯及針刺。證實針灸組、藥物組、針藥組總有效率均優于對照組，但3組間無明顯差異。但在此后3年內的隨訪過程中發現，針藥組能夠對血壓、血脂的控制良好，可明顯延緩癡呆的發病。孫遠征[15]選取60例患者肝腎陰虛證型輕度認知功能障礙患者，隨機分為針刺組、針藥組、西藥組3組，針藥組聯合應用針灸與西藥鹽酸多奈哌齊，并于治療前后應用相關量表以及P300的潛伏期和波幅進行評估。結果3組治療前后認知功能均有所改善，且針藥組效果明顯優于單純優于針刺組、西藥組。

2.1.2.2 配合基礎認知功能訓練

基礎認知功能訓練可以增強定向力、視覺空間分辨力、發揮記憶代償、掌握特定的技術與技巧、加強綜合分析解決問題的能力、促進功能活動[16-17]。孫佳[18]將MCI患者100例。隨機分為觀察組、對照組，各50例。對照組僅予認知功能訓練，觀察組在此基礎上增加針刺療法，治療12周后，比較兩組治療前后相關量表評分及判定有效率。結果:總有效率觀察組94.00%高于對照組的80.00%。針刺聯合基礎認知功能訓練治療MCI效果顯著。

2.2 選穴特點與規律

2.2.1 經脈分析

十二經脈及任督二脈，除肺經外，在針灸治療MCI中均有涉及，按經脈腧穴使用個數排序前3位的經絡為：足少陽膽經、足太陽膀胱經、督脈。十四經脈腧穴使用頻率前5位為：百會、神庭、風池、腎俞、神門。經外奇穴則以局部取穴為主，取四神聰、太陽、安眠，見表1。

表1 針灸治療MCI臨床文獻選用經脈及腧穴頻次

2.2.2 部位分析

臨床上治療MCI除根據經絡選穴外，也會選取局部腧穴進行治療。頭部是針灸治療MCI取穴最多的部位。頭部穴位使用頻率前3名的是百會穴、四神聰穴、神庭穴等。此外其他部位穴位應用頻次較高的為：上肢部的神門、內關、合谷；下肢部取足三里、懸鐘和太溪；腰背部選取腎俞、大椎、命門；胸腹部則多選用氣海、關元，見表2。

表2 針灸治療MCI臨床文獻腧穴選用部位

2.2.3 辨證選穴分析

辨證論治是中醫學特色之一，但僅有9篇文獻，采用辨證取穴的方式。通過歸納分析得出，常見的證型有虛證,其中腎精虧損加用腎俞、太溪等；肝腎虧虛，取肝俞、腎俞等；心脾兩虛加心俞、脾俞等。常見實證主要因痰濁、瘀血等病理因素導致痰濁阻竅,加用中脘、豐隆等；氣滯血瘀加用氣海、膈俞、血海等。

3 針灸治療MCI的作用機制探討

西醫學關于MCI的發病機制尚不明確，存在諸多爭議，其中在分子生物學層面，Aβ淀粉酶沉積，炎性因子的產生，Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能神經遞質的減少等均影響了神經細胞正常的生理功能[19]。結合相關動物實驗和臨床試驗，對針灸治療MCI的作用機制進行探討如下。

3.1 降低Aβ淀粉酶的含量

Aβ淀粉酶的異常聚集，對神經元有毒性作用，影響神經細胞生理功能的正常發揮，并加速細胞凋亡[20-21]。朱才豐[22]發現，“通督調神”灸法可能抑制腦內PS-1mRNA、BACE-1 mRNA表達水平，從而阻斷Aβ的產生，并降低血清IL-6水平，以防由Aβ過度表達引發的炎性反應，從而達到治療目的。湯雙紅[23]研究表明,針灸治療經Aβ1-42誘導的大鼠，針刺大鼠百會穴、腎俞穴，可增強大鼠血清中TTR、α2M、LPI、ApoE的含量，從而下調大鼠血清內Aβ含量。

3.2 抑制氧化應激

氧化應激是機體在遭受各種有害刺激時，自由基生成過度，過剩的自由基會損傷酶類的膜性結構以及DNA和蛋白質，誘使基因突變、蛋白質變性和脂質過氧化，導致神經細胞壞死和凋亡[24]。王俊棟[25]通過注射半乳糖制造出老年健忘型大鼠模型，施以針藥并用，以SOD及MDA作為觀察指標，SOD是可以清除超氧化物自由基，作為觀察指標可反應抗氧化能力，MDA可反應脂質的過氧化程度觀測體內自由基含量，常作為衰老的觀察指標，針藥并用可提高大鼠血清內SOD活性,降低血清內MDA含量,減輕大鼠腦萎縮程度?？录t[26]應用針灸預刺激百會、腎俞穴作用于Aβ25-35試劑制作模型大鼠，顯示可以降低大鼠血清內MDA含量，提高GSH-Px活性,其中GSH-Px具有清除自由基，抗氧化的作用，因此針灸能清除自由基，提高機體的抗氧化能力，減少神經損傷，延緩腦老化。

3.3 抑制Tau蛋白過度磷酸化

Tau蛋白過度磷酸化，形成了一些影響微管的結構和功能的不溶物，可能造成神經元呈慢性進行性變性[27]。張敏[28]等采用在海馬區注射Aβ1-40的大鼠模型，應用電針刺激大鼠的百會穴及腎俞穴(雙側)，觀察大鼠海馬體內p-38MAPK和p-tau Thrl81蛋白表達情況，發現針灸可調控p38MAPK通路，下調tau蛋白過度磷酸化，降低AD大鼠海馬p-tau蛋白表達，從而抑制磷酸化水平改善其學習記憶能力，從而抑制病程進展。

3.4 抑制炎性反應

炎性反應能產生神經毒性，引起神經元凋亡，從而影響神經系統的功能造成認知受損[29]。此外，疾病早期Aβ的沉積激活小膠質細胞產生的IL-1β，通過自分泌途徑加速小膠質細胞增殖和活化，使其產生大量的炎性因子，造成神經元變性壞死，同時小膠質細胞又與活化的星形膠質細胞相互作用，促進了Aβ的沉積，進而形成正反饋環路[30]。劉靜[31]等采用針灸加艾灸刺激百會、腎俞穴，并通過免疫組化和Western blot檢測大鼠腦皮層區JAK2、STAT3陽性細胞數及蛋白水平。發現針灸通過抑制JAK2、STAT3的活化，抑制炎癥因子的釋放，從而達到抑制病程進展的目的。

3.5 調節膽堿能神經遞質

乙酰膽堿(Ach)是中樞膽堿能系統的重要神經遞質之一，與記憶和學習息息相關，隨著年齡的增長，乙酰膽堿的合成、存儲、釋放減少，會導致學習、記憶功能的障礙[32]。孫赫楠[33]選取AD患者110例，分為觀察組和對照組各55例，兩組均以安慰劑治療，觀察組在此基礎上針刺百會、涌泉，觀察治療前后血漿Ach的含量，觀察組Ach含量顯著高于對照組，且MMSE、HDS量表評分與血漿Ach水平呈正相關，證實針灸可以通過提高血漿Ach水平，從而改善病情。

4 討論

目前，輕度認知功能障礙(MCI)是影響老年人生活質量及健康的一大隱患，其病因復雜，發病機制尚不明確，據研究發現，生活方式與MCI有一定的相關性，不良的生活習慣以及高血壓病、糖尿病、腦卒中、高脂血癥等也是其發病的高危因素。中醫將本病歸屬于“健忘”范疇，其病位在腦，涉及心、肝、脾、腎。腎精虧虛為本，痰瘀互結為標，針灸治療MCI的選穴原則以調神益智，補腎通絡為主，使神有所主，靈機得用，最終達到改善認知功能的目的[34]。

大量研究表明針灸治療MCI療效確切，但縱觀目前已經發表的文獻仍有一些不足之處：一、在臨床中，仍存在診斷標準和療效標準混亂的問題，常用的MMSE等量表作為評價治療效果的依據，容易受主觀因素影響，使得試驗結果缺乏客觀性。二、臨床資料多為單中心小樣本，存在樣本量小的問題，且因針灸的臨床試驗存在特殊性，試驗不能采用雙盲法。三、在試驗設計方面，沒有關于起效時間、治療時間等的進一步研究，且因多種因素制約，很少隨訪，這樣難以評估針灸的遠期療效，因疾病的特殊性，無法證實針灸是否可以延緩MCI患者進展成癡呆癥。四、實驗研究相對較少，且基礎研究與臨床實踐不相適應，例如：(1)實驗中無法建立臨床中MCI的相同模型，且MCI患者的病情及發病特點不能一概而論;(2)MCI的發病機制迄今尚未明確，仍停滯在學說水平，未得到證實，影響實驗研究;(3)因考慮到實驗的可操作性，因此實驗選穴數量偏少，可能難以解釋復雜的臨床問題。

針對上述問題，今后的研究方向可以從以下幾方面考慮：一、臨床工作中選用規范的診斷標準和療效評價標準，盡可能在相關認知評價量表的基礎上，應用更為客觀的方式作為評價療效的標準，如認知電位P300等，使得試驗結果更加客觀公證。二、研究設計要更加嚴謹，開展多中心大樣本的臨床隨機對照試驗。遵循“盲法”精神，在針灸臨床試驗中采用“三分離”的方法。三、完善試驗設計，明析其起效時間以及遠期療效等，以便了解針灸是否對延緩MCI病程的進展有所幫助。四、在現有實驗研究的基礎上，建立與臨床相適應的動物模型，改進研究方法，進一步證明針灸治療MCI的機制的科學性。

研究指出60歲以上的老年MCI患病率可達15%～20%，每年MCI患者，癡呆的轉化率為8%～15%[35]，病情一旦進展到癡呆階段，治療難度大幅度增加，且預后不佳，難以逆轉，因此早期干預治療則顯得尤為重要。相信通過進一步的深入研究，針灸治療MCI的機制會愈發清晰，也能提出切實可行的治療方案，能夠更好的指導臨床，為針灸治療MCI提供更有力的循證醫學依據。