芪杉方對氣陰兩虛型晚期非小細胞肺癌患者化療后免疫功能影響的回顧性分析

楊帆,姜慶輝,姜家康,遲文成*

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

據報道，目前肺癌是全世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中約占肺癌總數80%～85%的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)發病隱匿，待察覺確診時，病情已進展至Ⅲb期和Ⅳ期，導致患者錯過手術的最佳時機。針對晚期NSCLC患者，臨床多選用含鉑類的化療方案維持治療[1-5]。但化療藥物易引起患者產生胃腸道不適、骨髓抑制，損壞機體免疫系統等毒副反應，進而降低患者生活質量，影響臨床治療效果。NSCLC的發生發展與機體的細胞免疫、體液免疫功能紊亂關系密切，免疫低下易導致腫瘤的轉移或復發[6-7]。如何有效減少化療的不良反應，將療效發揮至最大化，成為醫生研究的重點問題。大量文獻表明，中藥可以拮抗化療藥物的毒副作用，降低其發生率和嚴重程度，提高機體免疫能力，為晚期NSCLC提供行之有效的治療方案[8-9]。芪杉方為姜家康教授臨床治療氣陰兩虛型晚期非小細胞肺癌的經驗方，前期實驗研究機制可知，芪杉方通過抑制肺癌A549細胞PI3K/AKt信號通路，從而抑制細胞增值、促進細胞凋亡最終達到抑制腫瘤的作用[10]。為進一步從細胞免疫、體液免疫角度探討芪杉方的療效，現臨床研究，芪杉方對氣陰兩虛型晚期非小細胞肺癌患者化療后免疫功能的影響，療效滿意，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會批準，回顧性抽取2018年8月—2019年8月期間就診于哈爾濱醫科大學附屬第三醫院內一科行GP、AP化療方案并且期間就診于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院腫瘤科門診接受中藥治療的患者68例，均符合氣陰兩虛型晚期非小細胞肺癌患者。因治療方法不同，命名芪杉方聯合化療組為治療組，單純化療組為對照組。將符合納入標準的患者按就診號及隨機數字表法，分為治療組、對照組各34例。其中治療組：男23例，女11例；年齡43～81歲,平均年齡(56.21±8.57)歲；病理分型:鱗癌19例，腺癌25例；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期20例；KPS評分(71.61±8.08)分。對照組：男24例，女10例；年齡42～83歲,平均年齡(56.83±9.45)歲；病理分型:鱗癌18例，腺癌24例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期22例；KPS評分(70.85±8.12)分。兩組線性資料性別、年齡、病理分型、TNM分期、KPS評分經統計學比較，P>0.05;差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

NSCLC診斷標準,依據《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[11]，Ⅲb、Ⅳ期分期標準采用國際肺癌研究協會(IASLC)第八版肺癌TNM分期[12]。

1.2.2 中醫診斷標準

參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[13]，氣陰兩虛證診斷標準為：咳嗽無痰或少痰，胸痛、胸悶，神疲乏力，納少，氣短，口干咽燥，盜汗，心煩失眠，低熱，舌質淡紅或有齒印，脈細弱或澀。

1.3 納入標準

①均通過病理或細胞學檢查確診為NSCLC；②病理類型為腺癌或鱗癌，臨床分期為Ⅲb期或Ⅳ期者；③符合中醫氣陰兩虛證辨證標準；④預計生存期超過6個月，KPS≥60分；⑤自愿接受本方案治療，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①對化療藥物及中藥過敏，不能耐受者；②患有精神障礙或自身免疫性疾病者；③伴有其他惡性腫瘤者；④心、肝、腎及骨髓功能異常者；⑤合并其他治療方法，影響療效判斷者；⑥排除肺部感染及其他嚴重并發癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

參照《NCCN2011NSCLC臨床指南》，鱗癌患者采用GP方案：吉西他濱(GEM,0.2 g,江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030105)1 000 mg/m2，靜脈滴注d1，d8+順鉑(DDP,10 mg/支,齊魯制藥有限公司,國藥準字H37021358)75 mg/m2靜脈滴注d1～d3。腺癌患者采用AP方案：培美曲塞 (PEM,0.5 g,江蘇豪森藥業股份有限公司)500 mg/m2，靜脈滴注，d1+順鉑(DDP，10 mg/支，齊魯制藥有限公司,國藥準字H37021358)75 mg/m2,d1～d3。所有患者于化療前后均靜脈滴注鹽酸昂丹司瓊注射液(4 mL∶8 mg,哈爾濱三聯藥業有限公司，國藥準字H20059359)4 mg/次。每周期為21 d，觀察2個周期。分別于化療前、2個周期后測定療效指標。

1.5.2 治療組

對照組的基礎上配合服用自擬芪杉方加減，藥物組成為：黃芪20 g，黃精10 g，黨參10 g，天冬15 g，麥冬15 g，白術15 g，北沙參10 g，紅豆杉5 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，川貝母10 g，側柏葉10 g，枇杷葉10 g，款冬花10 g，紫菀10 g，半夏10 g，佛手5 g，炙甘草10 g,隨證加減，若氣虛偏重者：黃芪30 g，茯苓20 g，白術20 g，陰虛偏重者：五味子10 g，生地黃10 g；1袋/次,日2次飯后溫服。中藥來源：黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院藥局代煎，300 mL/袋。

1.6 觀察指標及方法

于化療前、化療2個周期后分別抽取空腹靜脈血檢測。①兩組細胞免疫指標比較:使用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；②體液免疫指標比較:使用免疫比濁法檢測免疫球蛋白IgG、IgM、IgA值水平。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 兩組細胞免疫功能指標比較

兩組組間治療前比較T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,差異均無統計學意義(P>0.05)；組間治療后比較，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05 )。組內治療前后比較，對照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前降低，CD8+指標升高，差異有統計學意義(P<0.05 )，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高,CD8+指標降低，差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 細胞免疫功能指標比較

2.2 兩組體液免疫指標比較

兩組組間治療前比較免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平，差異均無統計學意義(P>0.05)；組間治療后比較，IgG、IgM、IgA水平差異有統計學意義(P<0.05 )。組內比較，對照組IgG、IgM、IgA水平較治療前均降低，差異有統計學意義(P<0.05 )，治療組IgG、IgM、IgA水平較治療前均增高，差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 體液免疫指標比較

3 討論

晚期NSCLC的發生、發展及復發轉移與人體的免疫監視和清除功能密切相關，其中細胞免疫發揮主要作用，體液免疫起到協同作用[14-15]。目前臨床上，以化療為主的綜合治療方法廣泛應用于晚期NSCLC的治療[16]。化療藥為細胞毒類藥物，療效顯著，可以直接殺傷腫瘤細胞，但因其抗腫瘤機制所致，化療藥物同時也會損害機體快速增殖的細胞如免疫細胞、骨髓干細胞等，從而抑制機體免疫系統[17]。經研究證實，當機體免疫能力較低時，免疫系統不再有效地辨別和清除腫瘤細胞，從而促進腫瘤細胞的增殖、分化，導致腫瘤復發轉移[18]。化療藥物削弱機體免疫細胞對抗晚期NSCLC的能力，降低臨床治療效果及患者生活質量。因此在化療抗腫瘤的基礎上，配合中藥治療，起到有效拮抗化療藥物副作用，減輕毒副反應的效果，提升機體自身的免疫功能，使腫瘤復發轉移的概率降低，是臨床研究的熱點[19]。

中醫學把肺癌歸屬于“肺積”“痞癖”“息賁”等范疇。《外證醫案》記載:“正氣虛則成巖”。肺癌的發生與正氣虛弱息息相關。肺居華蓋，為嬌臟，易受癌毒侵襲，邪毒留滯于肺,久滯不去，導致肺氣虛損，宣發肅降失司，氣機不暢，津液疏布失調，氣滯、痰濕、瘀毒互結成積，形成肺積。晚期非小細胞肺癌，邪愈盛則正愈虛，久病癌毒耗氣傷陰，加之化療藥物類似中醫苦寒藥，攻伐正氣，耗傷陰液，導致正虛更甚，陰虛火旺，證型以氣陰兩虛為主[20]。因“母病及子”而累及腎臟，致使腎精虧虛，骨髓失充，可導致骨髓抑制，免疫功能低下等表現。

芪杉方，其君藥黃芪歸肺、脾經，益元氣及補脾氣。中醫稱脾為“后天之本”“生痰之源”。脾健以補益正氣，氣血化生充足，正盛邪衰，抵抗癌毒，正所謂《黃帝內經》之“正氣存內，邪不可干”[21]。現代醫學稱脾是免疫器官，使免疫細胞集聚，產生免疫應答，補益脾氣可以提高抗癌的免疫力量[22]。現代藥理研究稱黃芪可以提升T淋巴細胞的轉化率，增強機體免疫功能以抗腫瘤[23-24]。君藥黃精具有補氣養陰、補脾、潤肺、益腎的功效[25]。黃精所含黃精多糖成分對抵抗腫瘤及細胞免疫調節具有重要意義[26]。臣藥黨參入肺、脾經，益氣生津，具有激活淋巴細胞、NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞，調節機體免疫的功能[27]。臣藥天門冬、麥門冬養陰潤燥，白術健脾益氣，北沙參曾在《本草從新》中被記載，稱其具有“專補肺陰，清肺火”的功效。佐藥紅豆杉、半枝蓮、白花蛇舌草具有顯著解毒散結抗腫瘤作用，茯苓、薏苡仁健脾利濕，補益后天之脾，濕去痰自消。化痰止咳的川貝母、側柏葉、枇杷葉、款冬花、紫菀、半夏。佐以佛手使方中補而不膩，氣滯、痰濕、癌毒自消。使藥炙甘草調和諸藥，補益正氣之虛。全方共湊益氣養陰，解毒散結。抗腫瘤與改善機體免疫功能相輔相成。

可全面評估機體細胞免疫功能的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為重要免疫效應細胞，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA是代表體液免疫功能最常用的指標，本文研究表明，應用芪杉方的治療組治療后的細胞免疫指標、體液免疫指標明顯高于對照組。可知芪杉方可以改善氣陰兩虛型晚期非小細胞肺癌患者化療后的細胞免疫、體液免疫功能。故臨床治療中提高機體的細胞免疫及體液免疫功能，可以保證化療不因患者免疫功能低下不能耐受而終止，從而減輕化療導致患者免疫低下的毒副反應，提高化療療效，改善患者生存質量，臨床可推廣使用。