腸易激綜合征相關腸道通透性的中西醫研究進展*

王淼蕾，劉俊宏，趙 麗，任培培，吳紅莉，楊 博，張 萍

(1.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院,甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學,甘肅 蘭州 730000)

腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome,IBS)是目前較為常見的慢性反復發作的胃腸道疾病。該病起病緩慢、病程長，是工業化國家常見的消化系統疾病。據報道，腸易激綜合征世界范圍內患病率為1.1%～29.2%, 發達國家為12%～20%[1]，中國的患病率為6.5%[2]。IBS是一種多因素構成的臨床綜合征，最新的診斷標準為RomeⅣ標準[3]，將其定義為：反復發作的腹痛，伴排便頻次或糞便性狀的改變。臨床上以腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)最為多見。近年來學者們提出的發病機制除了胃腸動力障礙、腸道感染、腦-腸軸功能異常、社會背景和心理因素外，腸道通透性增高和內臟敏感性也是IBS的重要病理生理機制[4-5]。現將IBS相關腸道通透性的中西醫研究進展進行論述。

1 腸道通透性的概念

腸道是人體重要的消化器官和排毒器官。腸道的健康取決于腸道的活動性，腸道通透性對腸道的活動有一定的影響。腸道通透性與腸黏膜屏障功能關系密切，腸道通透性取決于腸黏膜屏障的完整性[6]。完整的腸黏膜屏障可將腸腔內物質與機體內環境隔離開從而起到保護作用。腸黏膜屏障是由復雜多樣的多層系統構成[7]，包括機械屏障、化學屏障、微生物屏障和免疫屏障。它們通過各自不同的功能特點發揮著不同的作用以維持腸道的生態平衡。比如：機械屏障由各種不同的上皮細胞結構形成了可保護細胞的物理屏障，在一定程度上阻擋了有害物質的侵襲；化學屏障中的胃酸可滅活細菌等病原微生物，糖蛋白可保護腸黏膜免受物理性的損傷；微生物屏障由腸黏膜的正常菌群組成，可通過與病原體競爭結合上皮細胞和營養物質的方式，對腸道起到保護作用；免疫屏障通過抑制腸道細菌黏附，防止抗原和微生物進入體內并與腸上皮結合，從而調整并維持腸道微生態平衡。這些屏障的相互作用促使腸道保持滲透性平衡，這種功能狀態，敘述為腸道通透性。

2 IBS患者腸道通透性的變化

目前，已有可靠證據[8]證明IBS患者腸道通透性是增加的，也有動物和流行病學研究表明IBS腸通透性增加是上皮屏障功能受損的生物標志。腸道既是營養物質消化吸收的主要場所，又是保持機體內環境穩態的重要天然屏障。腸黏膜保持一定的通透性才能保證攝入的營養物質能被機體最大程度地吸收；IBS正是因為腸道通透性遭到一定程度的破壞，各種病原體及毒素通過腸黏膜進入體內甚至是全身，從而出現一系列消化系統癥狀。又有研究證明腸道通透性升高是導致IBS-D發生的潛在因素[9]。值得提出的是，腸道通透性的改變是一種器質性的改變，這也就說明了IBS并不總是功能性的紊亂，也是一定程度的器質性病變，只是這種器質性病變比較微觀，不易被發現。

中醫學認為，IBS病位在脾胃和大小腸。《難經·五十七難》曰：“泄凡有五，其名不同，有胃泄，有脾泄，有大腸泄，有小腸泄……大腸泄者，食已窘迫，大便色白，腸鳴切痛。”從臟腑辨證的角度提出了五泄的病名及病因病機，并闡述泄瀉與小腸、大腸、胃、脾密切相關。但其病變主要是脾，與水液代謝有直接關系。《黃帝內經·經脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上疏于脾；脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱；水精四布，五經并行，合于四時五臟陰陽，揆度以為常也。”脾主運化水液，“為胃行津”。脾氣將水飲化為津液，并將其吸收，轉輸至全身臟器，維持水液代謝平衡。由此可見，中醫學脾運化水液的功能與西醫學腸道通透性的調節作用具有一定的相關性。

3 影響IBS患者腸道通透性的因素

影響腸道通透性的因素有很多，如旁細胞通路通透性增加，腸道菌群的改變，炎癥介質，服用某些對胃黏膜有損傷的藥物，腸道局部病變，應激[10]，緊張、憂慮等心理因素，以及飲食。

3.1 旁細胞通路

旁細胞通路是一種體內的吸收途徑，是細胞旁途徑的第一道防線[11]，是一個動態可調控的屏障，主要由上皮細胞間的緊密連接控制，對維持腸通透性起到極大的作用。Pope JL等[12]提出，閉鎖蛋白與細胞內信號通路相互作用，維持和調節腸道通透性，是一種關鍵的緊密連接蛋白。緊密連接蛋白是一種外周膜蛋白，可與閉鎖蛋白和閉合蛋白產生作用，進而與肌動蛋白間接作用，以維持緊密連接的穩定性和通透性[13]。另外，Fasano A[14]通過實驗證實，Zonulin蛋白是目前已知的唯一一種腸道通透性生理性調節蛋白，它的增加可使腸道通透性增高。由此可見，腸道通透性與各種連接蛋白密切相關，這些蛋白共同構成了復雜的緊密連接復合體。IBS患者腸黏膜中的水通道蛋白表達是降低的，其跨細胞水液轉運功能受阻，導致腸腔內水的重吸收嚴重不足，腸內容物含水量增加，從而出現腹瀉癥狀。中醫學認為，腹瀉的主要發病機制是脾虛濕盛，濕困脾土，腸道功能失常。大腸接受由小腸下傳的食物殘渣并對其水液進行吸收，參與體內的水液代謝，從而形成糞便。IBS-D的病理因素與濕邪關系最大，將此與西醫學聯系起來，濕邪易于入侵體內，與腸道通透性的增加有關，腸黏膜發生病理改變，連接蛋白的表達和分布發生變化，從而改變腸黏膜的通透性，因果相互影響，久而久之癥狀逐漸加重，甚者會并發其他病癥。研究[15]表明，脾胃虛弱，脾失健運，導致消化、吸收障礙，相應地引起腸上皮緊密連接蛋白表達受限、細胞能量代謝障礙、腸上皮黏液層蛋白減少、黏膜屏障受損、細胞凋亡等，從而導致腸黏膜受損，腸壁通透性增高，出現腹瀉等典型癥狀。

3.2 腸道微生物

人體腸道內約有400種微生物[16]，菌種數量繁多，不同類型的IBS患者的腸道菌群會出現不同程度的紊亂。腸道微生態平衡被打破使腸道處于有益菌減少、有害菌增加的失衡狀態[17]。IBS-D患者腸道菌群的異常主要表現為腸桿菌數量增加，雙歧桿菌、乳桿菌與類桿菌數量減低[18]。

大部分細菌都是通過口進入人體的，也就是說，細菌進入人體的主要途徑是腸。腸道的健康取決于腸道的活動性，也離不開腸道的通透性。腸道通透性增加，導致腸腔中細菌等病原體進入腸黏膜固有層，引起結腸低度炎癥和微小損傷[19]；腸道內的穩態一旦被打破，腸道菌群會在數量、種類、比例、定位、生物學特性，以及功能上發生改變[20]。另外，Chow J等[21]的相關研究表明,黏附侵襲性大腸桿菌可直接損害腸黏膜屏障，促使炎癥反應發生，久而久之，機體的免疫功能下降，使機體無法自動清除細菌，導致有害菌大量繁殖，從而加重胃腸道的不良癥狀。中醫學認為：脾是人體生命活動的基礎，是氣血津液的來源，主運化，主升清，將水谷化為精微，并將其吸收和上輸于心肺、頭目，通過心肺的作用化生氣血，以營養全身。若腸道菌群的群落結構發生變化，便會引起胃腸不適等癥狀，引發腸道疾病，疾病癥狀與中醫學脾虛證的臨床表現一致[22]。研究證明，雙歧桿菌在調節腸道菌群、維持腸道黏膜屏障、預防或減少新生兒壞死性小腸結腸炎的發生等方面具有極為重要的作用[23-24]。不過，益生菌通過調節腸道通透性來防治腸道損傷的具體機制目前仍不清楚，尚需進一步研究。

3.3 腸道炎癥

羅予[25]提出，對胃黏膜有損傷的藥物也會引起腸道通透性的改變，如某些抗菌藥對腸黏膜造成損傷, 使腸道通透性增加。劉紅賓等[26]提出，除了致病菌，炎癥介質也能使腸道通透性增加，某些炎癥介質通過改變上皮細胞緊密連接的結構及功能來影響其通透性。近年來，大量研究證實腸道微生態紊亂會導致腸道致病菌急劇增殖，并釋放大量內毒素等各種有害物質，損傷腸道屏障結構和功能，導致腸源性內毒素血癥，促進肥胖癥、糖尿病及其并發癥、心血管疾病等的發生與發展[27-29]。由此可見，腸易激綜合征并不只局限于消化系統，還涉及其他系統疾病的發生；腸道通透性改變的影響也不僅局限于消化系統，還會影響到其他系統。

4 結 語

IBS是多種病因共同作用產生的結果，隨著科技的不斷發展和探究者不斷的深入研究，對該病的研究也取得了很大的進展。腸易激綜合征屬中醫學“腹痛”“泄瀉”“便秘”等范疇。中醫的四診八綱從整體出發，探討人體平衡和失調的轉化機制。機體陰陽平衡，人體則處于一個相對健康的狀態；陰陽失衡，脾不健運加之濕邪侵襲，體內水液代謝紊亂，腸道通透性改變，則出現泄瀉、腹痛等癥狀。因此，以腸道通透性為靶點探索中醫藥治療IBS的作用機制逐漸成為研究熱點。中西醫協同治療IBS，可改善機體內、外壞境，使機體達到陰平陽秘，陰陽平衡。筆者認為，以腸道通透性為靶點治療IBS，宜中西醫結合起來，發揮兩者各自的優點，探索不同的發病機制而開發出更有針對性的藥物。因此，未來研究可專注于以下幾個方面：①明確腸道通透性改變與發病機制之間的聯系，通過調節腸道通透性來預防其他系統疾病的發生，鼓勵學者們挖掘預防和治療IBS和其他相關疾病的新靶點。②腸道通透性的中醫學方面的研究有很大的拓展空間，其與腸易激綜合征的結合點將是未來深入研究的關鍵。將中醫與西醫結合起來思考問題，對疾病的防治有著事半功倍的效果。③對于腸易激綜合征的治療，可在對其發病機制更加深入的探究后制定一套多靶點、多層次、多方位的診療體系，在藥物使用安全可靠的條件下，使用多種聯合制劑，采用中西醫結合的治療方法，給患者帶來最大的效益。