阿帕替尼聯合調強適形放療治療、Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床療效

李紅艷，李龍昱，張月琴

青海省人民醫院1藥學部，2呼吸科，西寧 810000

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是呼吸系統發病率最高的惡性腫瘤，治療難度大，病死率高達80%，且中國是肺癌的高發國家[1]。NSCLC早期癥狀不明顯或被誤認為是其他呼吸系統疾病而未引起足夠的重視，多數患者診斷時已屬晚期[2]。多數Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者已錯失了手術治療的機會或已出現遠處轉移，只能選擇化療來延長生命。相關研究顯示，以放化療為主的治療方法是Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的主要治療方法，其中調強適形放療通過系統設計、優化放射治療計劃，可提高腫瘤局部控制率，提高臨床有效率[3]。此外，化療藥物可提高患者生存率，主要包括吉西他濱、去甲長春花堿、紫衫類藥物等，但單獨使用容易影響患者心、肝、消化道、免疫功能等，使部分患者難以完成化療且生存率不高[4]。阿帕替尼是一種新型的小分子血管內皮生長因子受體抑制劑，有明顯抗血管生成活性作用，廣泛應用于肝癌及胃癌等惡性腫瘤中[5]。本研究旨在探討阿帕替尼聯合調強適形放療治療Ⅲ、Ⅳ期NSCLC的臨床療效及腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年3月至2018年6月青海省人民醫院收治的86例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者。納入標準：①病理學檢查確診為NSCLC，臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；②年齡≥18歲，卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；③白細胞正常且無其他腫瘤病史；④不能手術或不愿手術的患者。排除標準：①合并明顯肝、心、肺、腎功能不全；②既往接受過肺部手術；③合并認知功能障礙或其他精神疾病。隨機數字表法將86例Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者分為觀察組（n=45）與對照組（n=41），對照組患者接受調強適形放療，觀察組患者在此基礎上聯合阿帕替尼治療。觀察組患者男26例，女19例；平均年齡為（54.18±6.77）歲；TNM分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期25例；吸煙21例，不吸煙24例；病理類型：鱗狀細胞癌23例，腺癌22例。對照組患者男23例，女18例；平均年齡為（53.79±6.26）歲；TNM分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期22例；吸煙19例，不吸煙22例；病理類型：鱗狀細胞癌22例，腺癌19例。兩組患者性別、年齡和TNM分期等基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受調強適形放療治療，患者仰臥位，采用體部熱塑膜進行固定，為避免誤差，在患者體表放N型板坐標系，位置盡量靠近腫瘤中心，記錄定位及百位坐標數據，在計算機斷層掃描（CT）模擬機下行平靜呼吸CT掃描，然后將CT圖像傳輸到Monaco放射治療系統中，在熱塑膜于體表的前正中線及左右腋中線用激光各標記相應3個定位點，記錄患者體表定位點的X、Y、Z坐標值，由腫瘤放療科醫生根據病理類型在CT與治療病灶部位對應窗的圖像上勾畫靶區，通過透視測患者的呼吸運動幅度來計劃靶區，根據腫瘤位置手動優化射野入射角度，放射治療劑量為60～66 Gy，每次2 Gy，計劃時處方劑量覆蓋95%的計劃靶區，考慮照射區組織密度差異給與組織不均勻性校正，重復擺位是X軸及Z軸方向必須與定位值無誤差，Y軸方向誤差＜0.2 cm，共30次，每周5次，共6～7周。

觀察組患者在此基礎上口服阿帕替尼治療，每次500 mg，每天1次，每周監測血常規、肝腎功能及尿常規，若患者出現2級以上不良反應后減量為250 mg。3周為1個療程，至少治療2個療程。

1.3 觀察指標和評估標準

①比較兩組患者的臨床療效：顯效，治療后患者腫瘤完全消失；有效，治療后患者腫瘤面積縮?。?5%，但達不到顯效；無效，治療后患者腫瘤無變化[6]。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②治療前后，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9），嚴格按照試劑盒說明操作。③治療前后，采用癌癥治療功能評價量表（functional assessment of cancer therapy-general，FACT-G）[7]評估兩組患者的生活質量，總分100分，評分越高表明身體健康越好。④治療前后，比較兩組患者的體重。⑤依據美國國家癌癥研究所-常見毒性分級標準（National Cancer Institute common toxicity criteria，NCI-CTC）[8]比較兩組患者的不良反應發生情況，包括血小板減少、貧血、消化道反應、乏力、出血和嗜中性粒細胞減少。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的臨床總有效率95.56%（43/45），明顯高于對照組患者的68.29%（28/41），差異有統計學意義（χ2=11.074，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、VEGF和MMP9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CYFRA21-1、VEGF和MMP9水平均明顯低于治療前，且觀察組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF和MMP9水平均明顯低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表 2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.01；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標C E A C Y F R A 2 1-1 V E G F M M P 9治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后2 2.2 5±3.4 1 1 4.0 3±2.1 7 a b 7.5 5±0.8 1 4.2 8±0.5 3 a b 7 5 5.3 7±8 0.2 9 2 8 3.3 5±3 1.2 4 a b 1 8 0 2.3 4±2 0 3.1 4 9 8 9.3 8±1 0 4.2 9 a b 2 2.1 9±3.0 9 1 8.3 6±2.0 5 a 7.6 3±0.8 6 5.8 4±0.6 6 a 7 5 2.1 9±7 9.0 3 4 8 8.3 1±5 0.2 7 a 1 7 9 9.4 7±2 1 1.3 5 1 4 3 2.7 1±1 7 3.8 2 a時間觀察組（n=4 5）對照組（n=4 1）

2.3 生活質量的比較

治療前，觀察組患者FACT-G評分（66.59±7.28）分，與對照組患者的（67.02±7.53）分比較，差異無統計學意義（t=0.269，P=0.789）。治療后，觀察組患者FACT-G評分為（79.39±8.23）分，明顯高于本組治療前，差異有統計學意義（t=7.815，P=0.000），且觀察組患者FACT-G評分明顯高于對照組患者的（69.25±7.76）分，差異有統計學意義（t=5.864，P=0.000）。對照組患者治療前后比較，差異無統計學意義（t=1.321，P=0.190）。

2.4 體重的比較

治療前，觀察組患者的體重為（56.54±6.29）kg，與對照組患者的（57.12±6.37）kg比較，差異無統計學意義（t=0.425，P=0.672）。治療后，觀察組患者的體重為（60.89±7.19）kg，重于對照組患者的（57.18±6.71）kg，差異有統計學意義（t=2.467，P=0.016）。

2.5 不良反應情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為6.67%（3/45），明顯低于對照組患者的36.59%（15/41），差異有統計學意義（χ2=11.604，P=0.001）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

肺癌的發病率和病死率均居中國惡性腫瘤首位，其病理類型多樣，絕大部分屬于NSCLC，嚴重影響患者身心健康及生活質量。探索更高效的NSCLC治療方法，以延長NSCLC患者的生存期及生活質量是醫學界的一大難題[9]。相關文獻顯示，不良的生活習慣是引起NSCLC的主要原因[10]，如吸煙、酗酒等，特別是吸煙，對肺造成很大的負擔，吸煙是肺癌的重要危險因素，煙草中含有數萬種對人體傷害的化學物質，這類化合物有很強的致癌性，過多的吸入體內會導致支氣管炎上皮細胞的DNA嚴重損傷，長期吸煙激活了細胞內的致癌基因和抑制基因，就會導致肺癌的發生[11]。

目前，臨床Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者多采用非手術保守治療，主要以放療、化療綜合治療。相關研究證明，常規放療對NSCLC的效果不理想，患者生存率低，且不良反應多[12]。這可能與正常組織放射耐受性及肺癌放射敏感性相對較差有關。研究顯示，消除一個5 cm直徑的肺癌病灶，需要80～90 Gy的放療劑量，常規放療劑量難以達到治療目的[13]。調強適形放療主要通過共面、非共面多野照射，其劑量分布與腫瘤靶區形狀一致，盡量避免照射周圍正常組織、器官，避免損傷周圍正常組織，與常規放療相比具有明顯劑量學優勢[14]。但調強適行放療可很大程度上損害患者體內其他的正常細胞，放射性輻射后正常的細胞發生另一種程度的病變，增加了患者的臨床風險系數，使患者出現惡性、乏力、腹痛等不良反應，因此，該放療也具有一定危險性[15]。

近年來，對于腫瘤控制的研究方向主要集中于阻斷VEGF信號通路，阿帕替尼屬于VEGF受體抑制劑，具有抗血管生成活性作用[16]。相關文獻報道，NSCLC患者多存在VEGF異常增改表達，如促進血管增生在低氧環境下，可提高血漿酶原活化因子的活化、增加血管通透性的物質之一等，且大多學者認為VEGF和腫瘤的發生發展密切相關[17]。VEGF受體較多，其中VEGF2受體在血管生成、細胞有絲分裂中發揮重要作用[18]。國外較多研究證實，阿帕替尼作用機制是通過與VEGF2受體發生特異性結合，競爭性抑制VEGF2受體與VEGF的結合，使VEGF2受體自動磷酸化，從而抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤的進展，抗血管生成藥物聯合放療可明顯提高NSCLC的療效。由此證明，調強適形放療與阿帕替尼藥物聯合治療NSCLC具有一定協同作用[19]。

本研究結果顯示，阿帕替尼聯合調強適形放療治療Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的臨床總有效率為95.56%，明顯高于單獨采用調強適形放療患者的68.29%；治療后，觀察組患者血清腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、VEGF和MMP9水平均明顯低于對照組患者；此外，治療后，觀察組患者的體重及FACT-G評分均高于對照組患者，且不良反應總發生率低于對照組患者，表明調強適形放療聯合阿帕替尼治療時設定較低劑量治療，可減少相關不良反應的發生。表明，在對NSCLC患者放療的同時，口服阿帕替尼可有效抑制腫瘤細胞的擴散，明顯降低了臨床不良反應發生率，效果明顯。

綜上所述，調強適形放療聯合阿帕替尼可明顯提高Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者的臨床療效，有效抑制腫瘤新生血管生成，提高生活質量，減少不良反應發生風險。