安羅替尼聯合多西他賽二線治療驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的臨床療效

馮繼，潘娜，胡中舟，方軍

信陽市中心醫院腫瘤內科，河南 信陽 464000

肺癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌的85%[1]。超過70%的NSCLC患者確診時已處于中晚期，晚期NSCLC患者的治療以化療為主[2]。一直以來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑或含鉑類雙藥聯合化療是晚期NSCLC患者的一線治療方案，但有研究發現絕大多數驅動基因陰性的晚期肺癌患者無靶向治療指征，且含鉑類雙藥聯合化療后存在較高的復發或轉移風險[3-4]。多西他賽是晚期肺癌患者的二線化療藥物，研究證實其單一用藥的有效率非常低[5]。如何提高驅動基因陰性晚期肺癌患者的二線治療療效成為臨床研究的熱點。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，藥理學研究證實其可有效抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細胞生長因子受體等，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，目前在多種惡性腫瘤（如NSCLC、胃癌、結直腸癌等）中被證實具有確切的療效[6-7]。本文旨在探討安羅替尼聯合多西他賽二線治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年4月至2018年10月信陽市中心醫院收治的驅動基因陰性晚期NSCLC患者。納入標準：①經病理學檢查確診為腺癌或鱗狀細胞癌，且EGFR和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）驅動基因陰性的Ⅲb～Ⅳ期NSCLC；②年齡＞18歲；③經一線化療后病情進展；④體力活動狀態（performance status，PS）評分≤2分；⑤生存期＞3個月；⑥臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：①一線化療方案中包含多西他賽；②治療依從性較差；③合并嚴重的基礎性疾病；④有出血傾向或正在接受抗凝藥物治療；⑤合并風濕性心臟病或肝腎功能不全或哮喘等疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入60例患者。按照治療方法的不同將患者分為對照組（n=26）和觀察組（n=34），對照組患者接受多西他賽單藥治療，觀察組患者接受安羅替尼聯合多西他賽治療。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、TNM分期及PS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者接受多西他賽單藥治療，根據患者所需補充地塞米松，給予患者多西他賽注射液，60 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，3周為1個療程，持續用藥至病情進展或無法耐受。觀察組患者接受安羅替尼聯合多西他賽治療，給予患者多西他賽注射液，60 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周1次，同時給予患者鹽酸安羅替尼膠囊治療，12 mg，每日1次，早餐前溫水送服，連續用藥2周后停藥1周，3周為1個療程，持續用藥至病情進展或無法耐受。兩組均持續治療2個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

治療2個療程后，采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，且至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，且至少維持4周；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。采用電話或門診方式對患者進行定期隨訪，隨訪截止時間為2019年10月，比較兩組患者的1年無進展生存情況。采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應分級標準[9]評估兩組患者3級及以上不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為47.06%（16/34），高于對照組的19.23%（5/26），差異有統計學意義（χ2=5.015，P=0.025）；觀察組患者的疾病控制率為67.65%（23/34），明顯高于對照組的38.46%（10/26），差異有統計學意義（χ2=5.071，P=0.024）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 生存情況的比較

兩組患者均獲得有效隨訪，隨訪時間為6～12個月，平均隨訪時間為（8.26±1.06）個月。觀察組和對照組患者的1年無進展生存率分別17.65%和0%，中位無進展生存時間分別為8.1個月和6.1個月。觀察組患者的1年無進展生存情況優于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.098，P=0.024）。（圖1）

2.3 3級及以上不良反應發生情況的比較

觀察組患者的3級及以上不良反應發生率為29.41%（10/34），與對照組的15.38%（4/26）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

圖1 觀察組（n=34）和對照組（n=26）患者的無進展生存曲線

表3 兩組患者3級及以上不良反應的發生情況[n（%）]

3 討論

近年來NSCLC患者的治療已進入分子靶向治療的個體化階段，但僅驅動基因陽性NSCLC患者可受益[10]。相關研究證實目前一線化療治療驅動基因陰性NSCLC患者的總緩解率較低，并且絕大多數患者在化療中后期會出現疾病進展，影響患者預后，因此，如何改善驅動基因陰性NSCLC患者的預后及提高二線化療的有效率是現階段臨床研究的重點[11]。多西他賽為臨床中常用的二線化療藥物，其單獨使用的有效率＜15%，且患者的中位生存時間＜9個月[12]。而化療聯合免疫治療或抗血管生成治療在提高臨床療效、改善患者預后的同時可擴大適用人群，如化療聯合免疫治療可提高免疫治療單藥療效較弱患者的療效。研究表明，惡性腫瘤患者存在血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）異常表達[13]。安羅替尼屬于中國自主研發的新型口服小分子抗血管生成藥物，藥理學研究發現安羅替尼與VEGF受體具有較高的親和性，可與之特異性結合，抑制VEGF與其受體的結合，在一定程度上降低腫瘤微血管密度并抑制腫瘤血管生成，并且安羅替尼可降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性[14]。因此考慮安羅替尼聯合多西他賽二線治療驅動基因陰性NSCLC患者具有一定的臨床效果。

目前關于多西他賽二線化療聯合抗血管生成治療的研究不少。劉旭陽和鄭靜[15]的研究證實阿帕替尼聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者的近期療效尚可，并可明顯延長患者的無進展生存期，與聯合用藥可更有效地抑制腫瘤進展有關。田丹等[16]關于阿帕替尼聯合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者近期療效及預后分析的研究指出，聯合治療在提高患者近期療效的同時，還可改善患者預后，且不良反應可控。本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率和疾病控制率均高于對照組（P＜0.05），提示安羅替尼聯合多西他賽二線治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者的近期療效優于單一多西他賽治療，與上述研究結果相符。本研究中觀察組患者的總有效率高達47.06%，高于上述學者報道的30.00%、35.42%，可能與本研究的樣本量較小或抗血管藥物安羅替尼抑制腫瘤進展的效果更明顯有關。研究表明，多西他賽單獨治療驅動基因陰性NSCLC患者的療效有限[17]。而多西他賽聯合安羅替尼治療驅動基因陰性NSCLC患者，可提高藥物與VEGF受體的特異性結合能力，從而有效地降低腫瘤微血管密度并抑制腫瘤血管生成[18-19]，此外，安羅替尼可降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性[20]。因此觀察組在抑制腫瘤細胞增殖、侵襲中的效果更為明顯。本研究結果還顯示，觀察組患者的1年無進展生存情況優于對照組（P＜0.05），且兩組患者3級及以上不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明安羅替尼聯合多西他賽二線治療可有效改善驅動基因陰性晚期NSCLC患者的預后，且安羅替尼聯合多西他賽二線治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者的耐藥性較好，具有一定的安全性。

綜上所述，安羅替尼聯合多西他賽或可作為一線化療失敗的驅動基因陰性晚期NSCLC患者的有效治療方案。