基于核磁定位的多發腦轉移瘤全腦病灶同步推量治療中新發病灶的影響因素研究△

劉清峰，肖建平，張燁，張紅梅，田源，曹瑩，馬玉超，趙瑞芝，陳雪松，畢楠，易俊林，李曄雄

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科，北京 100021

20%～40%的惡性腫瘤患者在治療的不同階段發生腦轉移，其中多發轉移約占70%[1]。立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）在 1～3個腦轉移灶的治療中居首要地位，與單純全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）比較，可提高局部控制率，提高神經功能保護的概率[2-3]。單純SRT后顱內新發病灶發生率較高，且隨著顱內轉移病灶數目的增加，發生新發顱內轉移的概率也會增加[4]。在既往的治療模式中，對于多發腦轉移患者，在WBRT后會序貫SRT加量，但因為兩次放療劑量會產生疊加效應，因此對于正常腦組織造成的毒性損傷也會增加。隨著現代放射治療的發展，新型放療技術可以在WBRT的基礎上進行病灶的同步推量[5]，該方案可在WBRT的同時加速腫瘤退縮，相較于序貫放療可更好地保護正常腦組織，縮短整體治療時間。

目前的放療計劃系統多基于計算機斷層掃描（CT）影像定位進行靶區勾畫，但是CT對密度值相近的腦組織與腫瘤病灶分辨欠佳，難以準確定義腦轉移病灶的數目和邊界。磁共振成像（MRI）具有軟組織分辨率高、多方位成像、多序列成像和無輻射的優點，有助于準確辨識顱內轉移病灶數量及相對位置，適合在治療中多次定位掃描以觀察病灶的變化，進行自適應放療[6]。目前臨床進行WBRT多為一程計劃，在放療中是否發生病情變化目前鮮有報道，本研究回顧性分析行WBRT聯合病灶同步推量治療的多發腦轉移患者的病歷資料，治療前和治療中均進行核磁定位，觀察治療中是否新發推量病灶外的轉移灶，旨在探索這一現象的發生概率及風險因素，并通過積極的再程計劃改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院放療科收治的行WBRT合并病灶推量的腦轉移患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲；②腦轉移個數≥3個，或腦轉移個數＜3個但合并腦膜轉移；③原發腫瘤經病理診斷，腦轉移病灶經增強MRI確診；④美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分≤2分，或ECOG評分＞2分但單純由顱內腫瘤所致；⑤放療為WBRT合并病灶同步推量，治療前和治療中均行MRI定位可準確定義病灶。排除標準：①腦轉移個數＜3個且無腦膜轉移，無需行WBRT；②一般情況較差，經積極治療無改善，無法耐受放療；③腦轉移病灶受既往治療影響于MRI影像上無法準確定義腫瘤邊界。根據納入、排除標準，共納入130例多發性腦轉移患者，其中男44例，女86例，發病年齡22～88歲，中位發病年齡57歲，原發腫瘤以非小細胞肺癌為主（75%），中位ECOG評分為1分，發生腦轉移距首程治療中位時間為1.8年，53%的患者腦轉移發生在首程治療開始后2年內，發生腦轉移時88%的患者顱外也同時存在未控病灶，經MRI確認的腦轉移中位數目為12.5個（2～287個），其中13%的患者同時合并腦膜轉移（表1）。

1.2 治療方案

患者取仰臥位，予頭頸肩面罩固定。行增強CT掃描，層厚2 mm，并與相同層厚的增強MRI準確融合后指導勾畫靶區。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）定義為核磁T1增強序列上強化的轉移瘤區域，臨床靶區（clinical target volume，CTV）-全腦為顱骨內全部腦組織，三維外擴6～8 mm后形成計劃靶區（planning target volume，PTV）-全腦。在融合圖像上勾畫海馬、腦干等危及器官，海馬二維外擴3～5 mm形成海馬危及器官計劃靶區（planning organ at risk volume，PRV），腦干二維外擴3 mm形成腦干PRV。應用Pinnacle計劃系統勾畫靶區及危及器官等，將圖像數據導入Tomotherapy計劃系統制定計劃。WBRT劑量為40 Gy/20 f，每次2 Gy，病灶GTV同步推量至60 Gy/20 f，每次3 Gy，所有患者在治療中重復核磁定位，再次融合后評估既往病灶變化以及是否出現新發病灶，如既往病灶縮小或增大則重新勾畫GTV制定二程計劃以保護正常腦組織，如出現新發病灶則將其歸入GTV-新，根據所剩余的WBRT次數給予新發病灶相對較大分割的推量，以保證其得到較好的局部控制。

表1 130例多發腦轉移患者的臨床特征

同步化療、靶向治療與輔助治療：患者既往靶向治療在放療期間可繼續使用；如患者缺乏有效全身治療且身體條件允許，放療期間同步予以替莫唑胺口服化療，每天75 mg/m2，至少口服20天；如患者身體條件不允許則不增加全身治療方案。放療期間根據患者是否合并顱內高壓癥狀選擇性應用甘露醇和地塞米松減輕腦水腫，伴有癲癇癥狀者同時口服抗癲癇藥物。

1.3 觀察指標及評價標準

首次復診時間為放療后2～3個月，每隔3個月復查1次至1年，此后如病情穩定可每半年復查1次至3年，3年后每年復查1次。每次復查均行增強MRI檢查，并記錄患者癥狀、體征、ECOG評分，行原發灶及其他轉移灶影像學檢查，評估不良反應及神經功能。近期療效評價標準[7]：完全緩解（CR），增強MRI檢查病灶完全消失，激素停用后神經癥狀體征穩定；部分緩解（PR），病灶最大徑×垂直徑縮小≥50%，激素劑量穩定情況下神經癥狀和體征改善或穩定；疾病進展（PD），病灶最大徑×垂直徑增加≥25%，或病灶大小穩定而神經癥狀、體征惡化；余為疾病穩定（SD）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用二元Logistic回歸模型；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 放療相關參數和新發病灶治療療效

WBRT中位劑量40 Gy（30～50 Gy），轉移灶中位劑量60 Gy（40～70 Gy），放療分割中位次數為20次（10～25次），根據放療的總次數，在放療中程行二程核磁定位，二程定位中位次數為10次（7～17次）。與一程核磁定位融合評估既往轉移灶變化，并對比有無新發病灶出現，56例（43%）患者在二程核磁定位中出現了新發腦轉移病灶，新發病灶個數：1～3個37例（66%），4～10個13例（23%），11～15個3例（5%），＞15個3例（5%）。在放療剩余的次數中針對新發病灶進行推量，推量中位劑量35 Gy（16～60 Gy），中位分割次數9次（3～20次），新發病灶推量的局部療效：CR 1例（2%），PR 25例（45%），SD 26例（46%），PD 4例（7%）。

2.2 新發病灶影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，不同初診N分期、初診M分期、首程治療療效、腦轉移數目和是否顱外控制腦轉移患者的新發病灶發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）；將單因素分析中差異有統計學意義以及臨床考慮與新發病灶風險相關但單因素分析無明顯意義的因素納入多因素分析，結果顯示首程治療療效（HR=1.85，95% CI=1.33～2.56，P＜0.01）、腦轉移數目（HR=2.74，95% CI=1.64～4.57，P＜0.01）以及腦膜轉移（HR=7.50，95% CI=1.81～31.11，P＜0.01）均是放療中發生新發病灶的影響因素（表3）。

3 討論

本研究回顧性分析了130例在核磁引導下行WBRT聯合病灶同步推量的多發腦轉移患者的病歷資料，對放療中二程核磁定位新發腦轉移的概率及風險進行了分析，結果表明43%的患者在二程核磁中出現了既往病灶外的新發病灶，以1～3個新發病灶為多見（66%），放療中針對新發病灶行大分割二程加量可取得較好的局部控制。首程治療療效、腦轉移數目以及是否存在腦膜轉移與該現象高度相關，提示在采用精準放療的背景下，高危患者需及時調整二程放療靶區及計劃，對患者顱內病灶的控制及最終療效發揮了重要作用。

表2 130例多發腦轉移患者二程核磁新發病灶影響因素的單因素分析

表3 130例多發腦轉移患者二程核磁新發病灶影響因素的多因素分析

目前已有多項研究對WBRT聯合同步加量的療效及劑量學參數進行了研究。相對于WBRT序貫SRT加量，該種方案縮短了治療周期，節約了治療成本，針對全腦及轉移病灶的靶區覆蓋度、適形指數和均勻指數均等同或優于序貫加量方案[8-12]。該方案1年內的局部控制率為95.7%～100%[9,13]，提示同步加量野內復發較少見，而1年顱內無進展生存率為67%～80%[9,13]，提示仍有部分患者在短期內出現顱內未控，且多與新發病灶相關。本研究數據表明這些患者在治療中即有較大概率出現新發病灶，應對該類現象引起早期重視和補救。

本研究首次提出了在WBRT中需及時行二程核磁定位以明確是否有新發病灶、該現象發生的高危因素以及在治療中更改放療計劃的可行性方案，以利于此后臨床上對高危患者及時做出識別和臨床應對。首程治療是否有效代表了患者的全身病情是否得到有效控制，與后續腦轉移的發生和顱內持續進展高度相關；腦轉移數目和是否存在腦膜轉移表明了顱內腫瘤潛在負荷，上述3個高危因素應在此后前瞻性研究中予以驗證。

本研究的局限性在于：①未提供新發病灶患者長期生存的結果和經過二程推量后生活質量的評價，無法對局部放療是否影響生存率和生活質量做出結論；②非前瞻性研究，在結果判讀上存在偏倚。

綜上所述，對于多發腦轉移患者，應用二程核磁定位可及時發現治療中的病情變化，應作為精準放療背景下優選的治療手段，治療中既往病灶縮野可進一步減少腦組織損傷，新發病灶的加量這一有效的方案調整可達到較好的局部控制。今后針對遠期生存和高危因素的前瞻性驗證仍需要更深入的研究。