右美托咪定局部用藥對糖尿病足患者羅哌卡因坐骨神經阻滯半數有效濃度的影響

柯瑜君， 陳 鷺， 林文謙， 林獻忠

清創術是治療糖尿病足的主要方式[1]，超聲引導下神經阻滯定位精確，阻滯成功率高，已被廣泛應用于糖尿病足清創術。已有大量研究表明，右美托咪定復合羅哌卡因用于神經阻滯不僅可以減少羅哌卡因的用量，還能延長鎮痛時間、提高鎮痛質量[2-4]。但其是否可以安全有效的應用于糖尿病足患者，臨床上鮮有報道。本研究擬通過序貫法測定羅哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神經阻滯的半數有效濃度(median effective concentration，EC50)，并進一步研究右美托咪定復合羅哌卡因對其EC50的影響，為臨床麻醉提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 選取2018年1月—2019年9月擇期行單側下肢足踝部清創術的糖尿病足患者57例，男性41例，女性16例，年齡(70.3±9.6)歲(54～91歲)，ASA分級Ⅱ～Ⅲ級。納入標準：年齡≥50歲，體質量指數(body mass index，BMI)18～28 kg/m2，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%。排除標準：局麻藥物過敏史；穿刺部位皮膚感染或解剖變異；出凝血功能異常；服用鎮靜鎮痛藥物；存在持續心律失常、嚴重心動過緩或阿托品試驗陽性。本研究已獲醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署書面知情同意書。

采用計算機隨機序列法將患者分成對照組(C組)和右美托咪定組(D組)。C組僅用羅哌卡因(批號：H201001047，瑞典AstraZeneca公司)行神經阻滯；D組使用不同濃度羅哌卡因和1 μg/kg右美托咪定(批號：H20183220，揚子江藥業集團有限公司)的混合液作為神經阻滯用藥。C組納入患者26例，D組納入31例，兩組患者的一般資料比較差別無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者術前均未用藥，進入麻醉準備室，開放靜脈，鼻導管吸氧，常規監測無創動脈血壓、心電圖、脈搏、血氧飽和度及呼吸頻率。超聲引導下神經阻滯均由熟練掌握該操作的同一名麻醉醫師實施：(1)坐骨神經阻滯?；颊呷扰P位，患側在上，髖關節屈曲30°。腘窩處皮膚常規消毒，采用便攜式超聲儀(M-Turbo，美國SonoSite公司)10 MHz線陣探頭引導。在腘動脈外側淺面找到兩個高回聲、中央蜂窩狀的圓形結構，即為脛神經和腓總神經，向近端追蹤到坐骨神經分叉處為阻滯目標點，采用平面內技術進針，回抽無血后緩慢注入局麻藥或混合液20 mL[5]。(2)隱神經阻滯?；颊呷⊙雠P位，大腿中部皮膚常規消毒，超聲探頭安置在大腿中間(髕骨上邊界至腹股溝韌帶連線中點)的內側，垂直皮膚放置。在收肌管水平股動脈外側識別隱神經，采用平面內技術進針，針尖到達隱神經處回抽無血后，緩慢注入0.5%羅哌卡因10 mL。

1.2.2麻醉效果評價 本研究中局麻藥的配制和麻醉的實施及效果評價由3名有經驗的麻醉醫師承擔。采用盲法，即實施麻醉和效果評價的麻醉醫師不知道分組狀況和所用羅哌卡因的濃度。注藥后30 min內每隔5 min采用針刺法評估隱神經(膝關節前區、小腿內側及內踝的皮膚)和坐骨神經(足底、足背的皮膚)支配區域的痛覺改變情況。痛覺評分標準：Ⅰ級為感覺未見異常，無阻滯；Ⅱ級為感覺減退，部分阻滯；Ⅲ級為無任何感覺，完全阻滯。若注藥后30 min任一隱神經支配區域阻滯效果不全，則該患者剔除出本研究，相同的局麻藥濃度應用于下一例患者。對神經阻滯效果不全的病例，加用舒芬太尼0.2 μg/kg靜脈注射行強化麻醉，仍不能滿足手術要求者，改行全身麻醉。采用序貫法進行試驗。兩組羅哌卡因的初始濃度均為0.5%，若注藥后30 min內坐骨神經支配區域感覺阻滯完全，下一例患者則采用低一級濃度，反之則采用高一級濃度，相鄰濃度之比為1∶1.2。為減少受試者數量又保證結果的普遍性，有連續8個上下交叉即停止試驗。

1.2.3不良反應的觀察與記錄 觀察和記錄局部血腫、局麻藥中毒、心動過緩(心率<50 min-1)、低血壓(平均動脈壓下降幅度大于基礎值的20%)、低氧血癥(血氧飽和度<90%)、過度鎮靜(Ramsay鎮靜評分>4分)等不良反應的發生情況。

2 結 果

2.1兩組羅哌卡因EC50及95%可信區間 C組、D組不同濃度羅哌卡因的神經阻滯效果如圖1所示。C組和D組的羅哌卡因EC50及其95%可信區間分別為0.26%(0.23%，0.29%)，0.22%(0.18%，0.25%)，D組顯著低于C組(P<0.05)。神經阻滯效果不全的患者加用舒芬太尼輔助鎮痛麻醉后均能順利完成手術。

2.2不良反應情況 D組有7例(23%)患者出現心動過緩，顯著高于C組的1例(4%)(P<0.05)，兩組患者均未見局麻藥中毒、低血壓、低氧血癥、過度鎮靜等不良反應。心動過緩的患者予靜注阿托品0.5 mg后均恢復正常心率。

3 討 論

右美托咪定作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動藥，具有多種藥理特性與給藥方式。近年來，右美托咪定作為局麻藥佐劑用于神經阻滯取得越來越好的效果，不僅可以縮短起效時間、減少局麻藥及鎮痛藥的用量，還可以延長術后鎮痛時間、降低術后認知功能障礙的發生率[2-4]，而且可有效預防并減輕由于神經內注射局麻藥所引起的神經損傷，具有抗炎與神經保護作用[6]。

本研究采用劑量為1 μg/kg的右美托咪定復合羅哌卡因用于糖尿病足患者的坐骨神經阻滯，結果發現D組羅哌卡因EC50為0.22%，較C組(0.26%)顯著降低(P<0.05)。D組有7例患者出現心動過緩，未見其他不良反應。本研究提示，1 μg/kg右美托咪定應用于糖尿病足患者的坐骨神經阻滯較為安全，可在一定程度上降低羅哌卡因的EC50，但術中仍需嚴密監測患者的生命體征，對于術前合并晚期心臟傳導阻滯或嚴重心功能不全的患者應謹慎使用。目前右美托咪定的鎮痛作用機制尚不明確，其一方面可激活腦干藍斑核的α2-腎上腺素能受體產生中樞性鎮痛作用，另一方面可直接抑制Aδ和C傳入神經纖維并抑制介導疼痛的Ih電流從而產生外周鎮痛作用[7]。有研究表明，右美托咪定局部用藥可顯著延長羅哌卡因的阻滯時間，但靜脈用藥對阻滯時間沒有明顯影響，提示右美托咪定的局麻藥強化作用很大可能是通過外周鎮痛機制介導的[8]。

根據本研究結果，超聲引導下羅哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神經阻滯的EC50為0.26%(0.23%，0.29%)，與既往學者計算出的羅哌卡因用于老年患者坐骨神經阻滯的EC50為0.493%(0.417%，0.583%)存在較大差異[9]。一方面可能是由于糖尿病足患者微血管內皮細胞的增生腫脹與基底膜的增厚使其對局麻藥的吸收減少[10]；另一方面，糖尿病足患者神經細胞中的高葡萄糖水平引起Na+-K+-ATP酶活性下降，導致對局麻藥的敏感性增強[11]，因此相對較低的局麻藥濃度即可達到預想的麻醉效果。

所有的局麻藥均具有潛在的神經毒性，糖尿病患者對局麻藥的敏感性增強，神經損傷的風險亦增加。動物研究顯示，0.5%羅哌卡因即可導致糖尿病小鼠坐骨神經軸索變性和脫髓鞘改變[12]。臨床上區域神經阻滯時，糖尿病患者的阻滯持續時間較非糖尿病患者延長，也在某種程度上提示其神經纖維傳導能力的下降[13]。根據本研究結果，對于糖尿病足患者，相對較低的局麻藥濃度即可達到預想的麻醉效果，聯合使用1 μg/kg右美托咪定，可進一步減少局麻藥的用量，還可能降低神經損傷的風險，這對糖尿病足患者是十分有益的。

本研究也存在局限性，采用針刺法評估神經分支的感覺阻滯情況過于主觀，不同患者的痛閾存在差異，針刺無痛也并不能代表感覺神經纖維的完全阻滯。另外，本研究參照文獻給予1 μg/kg右美托咪定局部用藥，引起一定比例的患者出現心動過緩，心動過緩的發生率是否與右美托咪定的劑量存在相關性，以及對于病程較長的老年糖尿病足患者，該劑量右美托咪定的安全性都有待臨床的進一步研究。

綜上所述，聯合使用1 μg/kg右美托咪定可降低羅哌卡因用于糖尿病足患者坐骨神經阻滯的EC50。