經鼻右美托咪定睡眠干預對老年結直腸癌患者術后康復的影響

江長城， 顏景佳， 李順元， 曾景陽， 孫加曉， 謝文欽

隨著我國人口老齡化，老年結直腸患者日益增多，如何促進老年患者的快速康復已成為臨床醫師關注的一個重要問題。圍術期老年患者多見睡眠障礙[1]，睡眠障礙可導致患者神經-內分泌-免疫功能紊亂，痛覺易化，影響胃腸道功能恢復，術后譫妄發生率增加，從而影響患者快速康復。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一種高選擇性α2-腎上腺能受體激動劑,具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮的作用，而且具有呼吸抑制輕微的突出優點[2]。大量研究顯示，靜脈使用Dex可以改善睡眠，但睡眠過程中連續泵注給藥給臨床工作和患者的生活帶來極大不便。本研究旨在探討Dex鼻腔噴霧給藥用于老年結直腸癌患者圍術期睡眠干預，以促進其術后康復的安全性和有效性，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 收集2017年10-12月擬擇期行腹腔鏡結直腸癌手術的患者64例，男性42例，女性22例。納入標準：(1)ASAⅠ～Ⅲ級；(2)年齡65～80歲；(3)18.5 kg/m2<體質量指數(body mass index,BMI)<25 kg/m2；(4)90 mmHg<收縮壓<160 mmHg，60 mmHg<舒張壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，60 min-1<心率<100 min-1。排除標準：(1)心功能不全病史或超聲心動圖顯示射血分數<55%；(2)二度Ⅱ型及三度房室傳導阻滯；(3)合并活動性心臟病；(4)3月內發生過任何腦血管事件；(5)肝腎功能嚴重異常；(6)濫用麻醉性鎮痛鎮靜藥物；(7)長期服用鎮靜催眠藥物；(8)既往過敏性鼻炎或鼻腔手術；(9)存在精神疾病、認知功能障礙或交流障礙等，無法正常溝通。剔除標準：(1)Miles手術；(2)術后入住ICU；(3)受試者自行退出。藥物均由第三方人員配置，使用統一的注射器并編號，由給藥操作人員按既定的患者藥品編號給藥。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬均已知情同意，并簽署同意書。

1.3觀察指標 睡眠質量評分：應用匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)在入院和出院進行2次睡眠質量評分；術后住院期間的譫妄發生情況：于術后每日8:00～9:00和21:00～22:00采用意識紊亂測試法(confusion assessmen method，CAM)進行2次譫妄評估，隨訪期間任意一次評估結果符合譫妄診斷標準即記為譫妄陽性；記錄高血壓、低血壓、心動過速、心動過緩及呼吸抑制等不良反應的發生情況；記錄應激激素水平：入院后次日及手術當日7:00～7:30晨起空腹靜脈血檢查血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、皮質激素(corticosterone，Cor)；術后48 h的靜脈鎮痛藥用量：記錄48 h因疼痛而追加鎮痛泵按壓次數(次)，追加靜脈鎮痛藥的情況[氟比洛芬酯注射液使用次數(次)和鹽酸羥考酮注射液使用總例數(例)]；評估胃腸道功能恢復情況：記錄術后肛門排氣及排便時間(h)；記錄肺部感染、腸梗阻、術后出血及腸瘺等術后并發癥的發生情況；記錄術后住院時間、住院費用及患者睡眠滿意度。

2 結 果

2.1一般資料 兩組患者的性別、年齡、ASA分級、身高、BMI、手術部位、并發癥、手術時間、麻醉時間等比較差別均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2PSQI結果 干預組和對照組的入院時PSQI評分分別為8.0(5.0～10.0)和7(5.5～9.5)，差別無統計學意義(P>0.05)；出院時PSQI評分分別為7.5(6.0～9.0)和12.5(7.5～13.0)，各組分包括：主觀睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物的使用及日間功能障礙等，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05)。

2.3藥物不良反應發生情況 兩組均未發生心動過速和呼吸抑制；高血壓、低血壓及心動過緩發生率兩組間比較差別無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組不良反應發生情況

2.4住院期間術后譫妄發生情況 術后住院期間干預組和對照組譫妄發生率分別為15.6%和37.5%，干預組明顯低于對照組，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05)。

2.5應激激素水平 入院次日應激激素Ang-Ⅱ，NE及Cor水平，兩組間比較差別無統計學意義(P>0.05)，手術當日上述指標干預組明顯低于對照組，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組入院次日和手術當日應激激素的比較

2.6鎮痛藥使用情況 兩組的鎮痛效果均滿意，術后48 h因疼痛而追加按壓次數、氟比洛芬酯注射液使用次數及鹽酸羥考酮注射液的使用例數，干預組明顯低于對照組，兩組差別有統計學意義(P<0.05，表4)。

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2.7術后胃腸道功能恢復時間 肛門排氣及排便時間干預組明顯短于對照組，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組術后48 h的鎮痛藥使用情況、術后胃腸道功能恢復時間及出院情況的比較

2.8術后并發癥發生情況 肺部感染、術后出血、腸梗阻、腸瘺及切口感染等術后并發癥發生率，兩組比較差別無統計學意義(P>0.05)，總體并發癥發生情況干預組明顯低于對照組，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組術后并發癥發生情況的比較

2.9出院情況 術后住院日、住院總費用及住院期間的睡眠滿意度評分，兩組間比較差別有統計學意義(P<0.05)，術后住院日、住院總費用干預組明顯低于對照組，住院期間的睡眠滿意度評分干預組明顯優于對照組(表4)。

3 討 論

ERAS作為一種全新的外科治療模式，通過減少創傷，減輕機體應激反應和炎癥反應，促進患者術后恢復，縮短住院時間，從而節約了醫療資源[3]。在眾多ERAS的干預措施中，臨床醫師始終對患者的睡眠狀態重視不足。本研究探討整個圍術期通過Dex鼻腔噴霧給藥改善老年結直腸癌患者睡眠障礙的安全性和有效性，并通過比較術后譫妄發生率、應激激素水平、鎮痛藥的使用情況、腸道功能恢復情況、術后并發癥發生情況等影響結直腸癌術后康復的因素，同時評價術后康復情況的術后住院日和住院費用等指標，從而探討Dex鼻腔噴霧給藥進行圍術期的睡眠干預能否加速老年結直腸癌患者術后的快速康復。

本研究開始前進行了預實驗，最終確定1.5 μg/kg為Dex的實驗劑量。本研究中，兩組均未發生心動過速和呼吸抑制；高血壓、低血壓及心動過緩發生率兩組間比較，差別亦無統計學意義。高血壓干預組均未發生，對照組3例，均發生于術前；低血壓干預組5例，對照組2例，均發生于術后；心動過緩干預組2例，發生于術前，對照組未發生。上述不良反應均在可控的范圍內，經過處理后，均恢復正常水平。Dex最常見的不良反應為低血壓和心動過緩[4]。本研究與大樣本低劑量(0.1 μg·kg-1·h-1)的Dex靜脈泵注給藥用于ICU鎮靜的研究比較[5]，低血壓(15.6%vs32.6%)和心動過緩(6.25%vs16.9%)發生率更低，推測與鼻腔給藥吸收較為緩慢、血藥濃度上升較緩慢、峰值較低和蓄積較少有關。而Dex的血流動力學穩定特性可以減少高危患者心臟方面不良事件的發生，可能給老年患者帶來更多的益處。因此，認為Dex通過鼻腔噴霧給藥進行睡眠干預是安全的，甚至比靜脈給藥更安全。

本研究干預組和對照組入院時的PSQI評分比較差別無統計學意義，而出院時的PSQI各組分及總評分均存在顯著性差異，與Chen等的研究結果一致，Chen等認為其機制可能有兩個方面：Dex的鎮靜作用；Dex的鎮痛作用及阿片類藥物的節儉作用，而阿片類藥物本身可能對術后的睡眠有負面影響[6]。亦有研究認為，Dex降低術后炎癥反應，而炎癥反應被認為是睡眠障礙的一個危險因素[7]。因此，筆者認為Dex鼻腔噴霧給藥能顯著改善患者的睡眠質量，可以給圍術期的老年患者睡眠啟動、睡眠維持、日間功能狀態及主觀睡眠質量帶來明顯獲益，并減少干預睡眠藥物的使用，從而減少此類藥物的不良反應。

Inouye等報道認為，患者術后譫妄發生率為11%～51%，且隨著年齡的增加而升高，術后譫妄可延長住院時間，并影響術后康復[8]。因此，對譫妄的預防和盡早干預，能顯著影響患者的快速康復[9]。本研究通過整個圍術期Dex鼻腔給藥進行睡眠干預，干預組和對照組術后譫妄的發生率分別為15.6%和37.5%，存在顯著差異，與Zeng等的研究結果基本一致[10]，說明整個圍術期Dex鼻腔給藥的方式同樣可以減少老年患者術后譫妄的發生。目前Dex改善患者術后譫妄的機制尚不明確。Peng等研究認為，Dex通過抑制炎癥反應，抑制應激反應，還具有腦保護作用[11-13]，其誘導近似于自然睡眠減少術后患者的睡眠剝奪和晝夜節律紊亂[14]，減少某些易引起術后譫妄的藥物的使用[15]，從而減少術后譫妄的發生。

本研究選擇Ang-Ⅱ，Cor及NE作為應激指標。 Steinthorsdottir等研究認為，過度的應激反應給患者術后康復帶來不利的影響[16]。本研究中，手術當日上述指標兩組間比較，干預組明顯低于對照組，說明圍術期Dex鼻腔噴霧給藥能抑制過度的應激反應。其機制可能是Dex通過激活交感神經末梢突觸前和藍斑核的α2-A腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制突觸后膜的興奮性，發揮其鎮靜、鎮痛、抗交感及調節應激作用[17-19]。Dex鼻腔噴霧給藥進行圍術期的睡眠干預可以改善患者的過度應激反應，從而促進術后患者的快速康復。

有研究認為，Dex主要的鎮痛機制是Dex作用于大腦藍斑核和脊髓后角的α2-A腎上腺素能受體，激活K+離子通道，K+外流增加，抑制Ca2+通道活性[20-21]。不但有阿片類藥物節儉的作用，降低阿片類藥物的不良反應，同時能增強阿片類藥物的鎮痛效果[22-23]，且術中或術后應用均有鎮痛效應[24]。鑒于硬膜外鎮痛需要足夠藥物容量的考量，本研究通過校正身高對硬膜外鎮痛藥量的影響后，結果顯示，因疼痛而追加按壓次數、氟比洛芬酯注射液使用次數及鹽酸羥考酮注射液的總例數，干預組明顯低于對照組，兩組比較差別有統計學意義。表明Dex鼻腔噴霧給藥具有一定的鎮痛作用，并可能在患者的康復過程中給患者帶來益處。

影響術后胃腸道功能恢復的因素有很多，包括患者的自身狀況，如年齡、并存疾病、術前臥床與否、便秘與否、焦慮狀態，手術因素如手術方式及時間，術后因素如禁食時間、術后開始活動時間、腹腔引流管和尿管留置時間、血鉀水平及睡眠狀況等。睡眠障礙通過以下2個機制抑制胃腸功能：(1)睡眠障礙激活應激系統，導致胃腸神經電生理改變[25]；(2)抑制自主神經系統對結直腸的支配作用，影響結直腸的傳送速度[26]。上述因素除去睡眠狀況，其他因素在本研究中均進行了同質化。結果顯示，反應胃腸道功能恢復情況的肛門排氣及排便時間，兩組間比較均有顯著性差異。由此可以推斷，Dex改善睡眠質量可能通過改善胃腸神經電生理變化和自主神經結直腸的支配作用，改善結直腸的傳送速度，從而促進胃腸道功能的恢復。另外，Dex的抗焦慮和中樞性抗交感神經張力的作用，亦可能是促進胃腸功能恢復的原因之一。

文獻報道，腹腔鏡結直腸癌術后總體并發癥發生率為5.8%～37.8%[27]，本研究中干預組和對照組的并發癥發生率分別為9.4%和31.3%。兩組比較有顯著差異，原因可能是Dex改善了患者的睡眠狀況及應激狀態、促進了胃腸功能恢復及合成代謝、從而降低術后并發癥的發生率。而兩組患者的肺部感染、術后出血、腸梗阻、腸瘺及切口感染的發生率差別卻無統計學意義，可能與干擾因素較多、發生率低且病例數不足有關。

術后住院日是評估ERAS術后康復情況的一個重要指標[28]。本研究術后住院日干預組和對照組分別為(5.5±0.7)和(6.3±0.9)d，與于軍輝等的研究結果一致[29]。本研究術后住院日干預組明顯低于對照組，推測Dex鼻腔噴霧給藥減少了患者術后并發癥，促進患者快速康復，縮短了術后的住院時間。住院總費用干預組低于對照組，與干預組并發癥較少、術后住院時間較短有關。干預組和對照組住院期間的睡眠滿意度評分分別為(69.7±12.4)和(52.4±16.0)，兩組間比較有顯著性差異，可見Dex鼻腔給藥能顯著提高患者的睡眠滿意度。

應該說明的是，本研究尚存在幾個不足：首先，本研究為小型單中心研究，由于嚴格的選拔標準，納入的研究對象比例低，病例數較少。其次，由于實驗條件和人力條件的限制，對于睡眠質量僅進行了主觀評價，缺乏客觀評估，如多導睡眠圖，未進行睡眠模式和整個睡眠過程的對比分析，未能發現Dex鼻腔噴霧給藥對睡眠結構和睡眠模式的影響。最后，由于時間的限制對譫妄的隨訪時間不足，對遠期譫妄的發生情況了解甚少。后續的研究將進一步完善，可能會有更多的發現。目前對于Dex與術后譫妄關系的研究仍處于初始階段，未來對于術后譫妄的機制和Dex藥理作用的深入研究，可能揭示更多關于Dex與術后譫妄的相關聯系。下一步研究應該進一步明確應用Dex給藥的時機、劑量以及適用范圍等使用細則，為麻醉醫生的工作帶來更多指導。

綜上所述，Dex鼻腔噴霧給藥能夠改善圍術期老年結直腸癌患者的睡眠障礙，提高患者住院期間睡眠的滿意度，減少心理和生理應激，減少術后譫妄，減少術后不良反應，促進胃腸功能恢復，減少術后鎮痛藥物使用，促進患者的快速康復，而本身藥物最常見的不良反應低血壓和心動過緩并未顯著增加。