經(jīng)鼻右美托咪定睡眠干預(yù)對(duì)老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù)的影響

江長(zhǎng)城， 顏景佳， 李順元， 曾景陽(yáng)， 孫加曉， 謝文欽

隨著我國(guó)人口老齡化，老年結(jié)直腸患者日益增多，如何促進(jìn)老年患者的快速康復(fù)已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)重要問(wèn)題。圍術(shù)期老年患者多見睡眠障礙[1]，睡眠障礙可導(dǎo)致患者神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂，痛覺(jué)易化，影響胃腸道功能恢復(fù)，術(shù)后譫妄發(fā)生率增加，從而影響患者快速康復(fù)。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一種高選擇性α2-腎上腺能受體激動(dòng)劑,具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用，而且具有呼吸抑制輕微的突出優(yōu)點(diǎn)[2]。大量研究顯示，靜脈使用Dex可以改善睡眠，但睡眠過(guò)程中連續(xù)泵注給藥給臨床工作和患者的生活帶來(lái)極大不便。本研究旨在探討Dex鼻腔噴霧給藥用于老年結(jié)直腸癌患者圍術(shù)期睡眠干預(yù)，以促進(jìn)其術(shù)后康復(fù)的安全性和有效性，為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2017年10-12月擬擇期行腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)的患者64例，男性42例，女性22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ASAⅠ～Ⅲ級(jí)；(2)年齡65～80歲；(3)18.5 kg/m2<體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)<25 kg/m2；(4)90 mmHg<收縮壓<160 mmHg，60 mmHg<舒張壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，60 min-1<心率<100 min-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心功能不全病史或超聲心動(dòng)圖顯示射血分?jǐn)?shù)<55%；(2)二度Ⅱ型及三度房室傳導(dǎo)阻滯；(3)合并活動(dòng)性心臟病；(4)3月內(nèi)發(fā)生過(guò)任何腦血管事件；(5)肝腎功能嚴(yán)重異常；(6)濫用麻醉性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物；(7)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)靜催眠藥物；(8)既往過(guò)敏性鼻炎或鼻腔手術(shù)；(9)存在精神疾病、認(rèn)知功能障礙或交流障礙等，無(wú)法正常溝通。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)Miles手術(shù)；(2)術(shù)后入住ICU；(3)受試者自行退出。藥物均由第三方人員配置，使用統(tǒng)一的注射器并編號(hào)，由給藥操作人員按既定的患者藥品編號(hào)給藥。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均已知情同意，并簽署同意書。

1.3觀察指標(biāo) 睡眠質(zhì)量評(píng)分：應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)在入院和出院進(jìn)行2次睡眠質(zhì)量評(píng)分；術(shù)后住院期間的譫妄發(fā)生情況：于術(shù)后每日8:00～9:00和21:00～22:00采用意識(shí)紊亂測(cè)試法(confusion assessmen method，CAM)進(jìn)行2次譫妄評(píng)估，隨訪期間任意一次評(píng)估結(jié)果符合譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)即記為譫妄陽(yáng)性；記錄高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩及呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生情況；記錄應(yīng)激激素水平：入院后次日及手術(shù)當(dāng)日7:00～7:30晨起空腹靜脈血檢查血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、皮質(zhì)激素(corticosterone，Cor)；術(shù)后48 h的靜脈鎮(zhèn)痛藥用量：記錄48 h因疼痛而追加鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)(次)，追加靜脈鎮(zhèn)痛藥的情況[氟比洛芬酯注射液使用次數(shù)(次)和鹽酸羥考酮注射液使用總例數(shù)(例)]；評(píng)估胃腸道功能恢復(fù)情況：記錄術(shù)后肛門排氣及排便時(shí)間(h)；記錄肺部感染、腸梗阻、術(shù)后出血及腸瘺等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況；記錄術(shù)后住院時(shí)間、住院費(fèi)用及患者睡眠滿意度。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 兩組患者的性別、年齡、ASA分級(jí)、身高、BMI、手術(shù)部位、并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間等比較差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2PSQI結(jié)果 干預(yù)組和對(duì)照組的入院時(shí)PSQI評(píng)分分別為8.0(5.0～10.0)和7(5.5～9.5)，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出院時(shí)PSQI評(píng)分分別為7.5(6.0～9.0)和12.5(7.5～13.0)，各組分包括：主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物的使用及日間功能障礙等，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組均未發(fā)生心動(dòng)過(guò)速和呼吸抑制；高血壓、低血壓及心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率兩組間比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.4住院期間術(shù)后譫妄發(fā)生情況 術(shù)后住院期間干預(yù)組和對(duì)照組譫妄發(fā)生率分別為15.6%和37.5%，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5應(yīng)激激素水平 入院次日應(yīng)激激素Ang-Ⅱ，NE及Cor水平，兩組間比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，手術(shù)當(dāng)日上述指標(biāo)干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組入院次日和手術(shù)當(dāng)日應(yīng)激激素的比較

2.6鎮(zhèn)痛藥使用情況 兩組的鎮(zhèn)痛效果均滿意，術(shù)后48 h因疼痛而追加按壓次數(shù)、氟比洛芬酯注射液使用次數(shù)及鹽酸羥考酮注射液的使用例數(shù)，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，兩組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

近年來(lái)，國(guó)家開始著手對(duì)公交車行業(yè)和地鐵的建設(shè)，這些更廉價(jià)安全的出行方式對(duì)出租車的沖擊不言而喻。并且在人民收入水平的提高以及汽車價(jià)格的不斷下跌的現(xiàn)狀下，越來(lái)越多的人購(gòu)置了屬于自己的汽車，這使得潛在的客戶越來(lái)越少。

2.7術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間 肛門排氣及排便時(shí)間干預(yù)組明顯短于對(duì)照組，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組術(shù)后48 h的鎮(zhèn)痛藥使用情況、術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間及出院情況的比較

2.8術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 肺部感染、術(shù)后出血、腸梗阻、腸瘺及切口感染等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，兩組比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，總體并發(fā)癥發(fā)生情況干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

2.9出院情況 術(shù)后住院日、住院總費(fèi)用及住院期間的睡眠滿意度評(píng)分，兩組間比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后住院日、住院總費(fèi)用干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，住院期間的睡眠滿意度評(píng)分干預(yù)組明顯優(yōu)于對(duì)照組(表4)。

3 討 論

ERAS作為一種全新的外科治療模式，通過(guò)減少創(chuàng)傷，減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，從而節(jié)約了醫(yī)療資源[3]。在眾多ERAS的干預(yù)措施中，臨床醫(yī)師始終對(duì)患者的睡眠狀態(tài)重視不足。本研究探討整個(gè)圍術(shù)期通過(guò)Dex鼻腔噴霧給藥改善老年結(jié)直腸癌患者睡眠障礙的安全性和有效性，并通過(guò)比較術(shù)后譫妄發(fā)生率、應(yīng)激激素水平、鎮(zhèn)痛藥的使用情況、腸道功能恢復(fù)情況、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況等影響結(jié)直腸癌術(shù)后康復(fù)的因素，同時(shí)評(píng)價(jià)術(shù)后康復(fù)情況的術(shù)后住院日和住院費(fèi)用等指標(biāo)，從而探討Dex鼻腔噴霧給藥進(jìn)行圍術(shù)期的睡眠干預(yù)能否加速老年結(jié)直腸癌患者術(shù)后的快速康復(fù)。

本研究開始前進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn)，最終確定1.5 μg/kg為Dex的實(shí)驗(yàn)劑量。本研究中，兩組均未發(fā)生心動(dòng)過(guò)速和呼吸抑制；高血壓、低血壓及心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率兩組間比較，差別亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血壓干預(yù)組均未發(fā)生，對(duì)照組3例，均發(fā)生于術(shù)前；低血壓干預(yù)組5例，對(duì)照組2例，均發(fā)生于術(shù)后；心動(dòng)過(guò)緩干預(yù)組2例，發(fā)生于術(shù)前，對(duì)照組未發(fā)生。上述不良反應(yīng)均在可控的范圍內(nèi)，經(jīng)過(guò)處理后，均恢復(fù)正常水平。Dex最常見的不良反應(yīng)為低血壓和心動(dòng)過(guò)緩[4]。本研究與大樣本低劑量(0.1 μg·kg-1·h-1)的Dex靜脈泵注給藥用于ICU鎮(zhèn)靜的研究比較[5]，低血壓(15.6%vs32.6%)和心動(dòng)過(guò)緩(6.25%vs16.9%)發(fā)生率更低，推測(cè)與鼻腔給藥吸收較為緩慢、血藥濃度上升較緩慢、峰值較低和蓄積較少有關(guān)。而Dex的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定特性可以減少高危患者心臟方面不良事件的發(fā)生，可能給老年患者帶來(lái)更多的益處。因此，認(rèn)為Dex通過(guò)鼻腔噴霧給藥進(jìn)行睡眠干預(yù)是安全的，甚至比靜脈給藥更安全。

本研究干預(yù)組和對(duì)照組入院時(shí)的PSQI評(píng)分比較差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而出院時(shí)的PSQI各組分及總評(píng)分均存在顯著性差異，與Chen等的研究結(jié)果一致，Chen等認(rèn)為其機(jī)制可能有兩個(gè)方面：Dex的鎮(zhèn)靜作用；Dex的鎮(zhèn)痛作用及阿片類藥物的節(jié)儉作用，而阿片類藥物本身可能對(duì)術(shù)后的睡眠有負(fù)面影響[6]。亦有研究認(rèn)為，Dex降低術(shù)后炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是睡眠障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素[7]。因此，筆者認(rèn)為Dex鼻腔噴霧給藥能顯著改善患者的睡眠質(zhì)量，可以給圍術(shù)期的老年患者睡眠啟動(dòng)、睡眠維持、日間功能狀態(tài)及主觀睡眠質(zhì)量帶來(lái)明顯獲益，并減少干預(yù)睡眠藥物的使用，從而減少此類藥物的不良反應(yīng)。

Inouye等報(bào)道認(rèn)為，患者術(shù)后譫妄發(fā)生率為11%～51%，且隨著年齡的增加而升高，術(shù)后譫妄可延長(zhǎng)住院時(shí)間，并影響術(shù)后康復(fù)[8]。因此，對(duì)譫妄的預(yù)防和盡早干預(yù)，能顯著影響患者的快速康復(fù)[9]。本研究通過(guò)整個(gè)圍術(shù)期Dex鼻腔給藥進(jìn)行睡眠干預(yù)，干預(yù)組和對(duì)照組術(shù)后譫妄的發(fā)生率分別為15.6%和37.5%，存在顯著差異，與Zeng等的研究結(jié)果基本一致[10]，說(shuō)明整個(gè)圍術(shù)期Dex鼻腔給藥的方式同樣可以減少老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生。目前Dex改善患者術(shù)后譫妄的機(jī)制尚不明確。Peng等研究認(rèn)為，Dex通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，抑制應(yīng)激反應(yīng)，還具有腦保護(hù)作用[11-13]，其誘導(dǎo)近似于自然睡眠減少術(shù)后患者的睡眠剝奪和晝夜節(jié)律紊亂[14]，減少某些易引起術(shù)后譫妄的藥物的使用[15]，從而減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。

本研究選擇Ang-Ⅱ，Cor及NE作為應(yīng)激指標(biāo)。 Steinthorsdottir等研究認(rèn)為，過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)給患者術(shù)后康復(fù)帶來(lái)不利的影響[16]。本研究中，手術(shù)當(dāng)日上述指標(biāo)兩組間比較，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明圍術(shù)期Dex鼻腔噴霧給藥能抑制過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)。其機(jī)制可能是Dex通過(guò)激活交感神經(jīng)末梢突觸前和藍(lán)斑核的α2-A腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制突觸后膜的興奮性，發(fā)揮其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感及調(diào)節(jié)應(yīng)激作用[17-19]。Dex鼻腔噴霧給藥進(jìn)行圍術(shù)期的睡眠干預(yù)可以改善患者的過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，從而促進(jìn)術(shù)后患者的快速康復(fù)。

有研究認(rèn)為，Dex主要的鎮(zhèn)痛機(jī)制是Dex作用于大腦藍(lán)斑核和脊髓后角的α2-A腎上腺素能受體，激活K+離子通道，K+外流增加，抑制Ca2+通道活性[20-21]。不但有阿片類藥物節(jié)儉的作用，降低阿片類藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)能增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[22-23]，且術(shù)中或術(shù)后應(yīng)用均有鎮(zhèn)痛效應(yīng)[24]。鑒于硬膜外鎮(zhèn)痛需要足夠藥物容量的考量，本研究通過(guò)校正身高對(duì)硬膜外鎮(zhèn)痛藥量的影響后，結(jié)果顯示，因疼痛而追加按壓次數(shù)、氟比洛芬酯注射液使用次數(shù)及鹽酸羥考酮注射液的總例數(shù)，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，兩組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明Dex鼻腔噴霧給藥具有一定的鎮(zhèn)痛作用，并可能在患者的康復(fù)過(guò)程中給患者帶來(lái)益處。

影響術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)的因素有很多，包括患者的自身狀況，如年齡、并存疾病、術(shù)前臥床與否、便秘與否、焦慮狀態(tài)，手術(shù)因素如手術(shù)方式及時(shí)間，術(shù)后因素如禁食時(shí)間、術(shù)后開始活動(dòng)時(shí)間、腹腔引流管和尿管留置時(shí)間、血鉀水平及睡眠狀況等。睡眠障礙通過(guò)以下2個(gè)機(jī)制抑制胃腸功能：(1)睡眠障礙激活應(yīng)激系統(tǒng)，導(dǎo)致胃腸神經(jīng)電生理改變[25]；(2)抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)結(jié)直腸的支配作用，影響結(jié)直腸的傳送速度[26]。上述因素除去睡眠狀況，其他因素在本研究中均進(jìn)行了同質(zhì)化。結(jié)果顯示，反應(yīng)胃腸道功能恢復(fù)情況的肛門排氣及排便時(shí)間，兩組間比較均有顯著性差異。由此可以推斷，Dex改善睡眠質(zhì)量可能通過(guò)改善胃腸神經(jīng)電生理變化和自主神經(jīng)結(jié)直腸的支配作用，改善結(jié)直腸的傳送速度，從而促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)。另外，Dex的抗焦慮和中樞性抗交感神經(jīng)張力的作用，亦可能是促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的原因之一。

文獻(xiàn)報(bào)道，腹腔鏡結(jié)直腸癌術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率為5.8%～37.8%[27]，本研究中干預(yù)組和對(duì)照組的并發(fā)癥發(fā)生率分別為9.4%和31.3%。兩組比較有顯著差異，原因可能是Dex改善了患者的睡眠狀況及應(yīng)激狀態(tài)、促進(jìn)了胃腸功能恢復(fù)及合成代謝、從而降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。而兩組患者的肺部感染、術(shù)后出血、腸梗阻、腸瘺及切口感染的發(fā)生率差別卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與干擾因素較多、發(fā)生率低且病例數(shù)不足有關(guān)。

術(shù)后住院日是評(píng)估ERAS術(shù)后康復(fù)情況的一個(gè)重要指標(biāo)[28]。本研究術(shù)后住院日干預(yù)組和對(duì)照組分別為(5.5±0.7)和(6.3±0.9)d，與于軍輝等的研究結(jié)果一致[29]。本研究術(shù)后住院日干預(yù)組明顯低于對(duì)照組，推測(cè)Dex鼻腔噴霧給藥減少了患者術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者快速康復(fù)，縮短了術(shù)后的住院時(shí)間。住院總費(fèi)用干預(yù)組低于對(duì)照組，與干預(yù)組并發(fā)癥較少、術(shù)后住院時(shí)間較短有關(guān)。干預(yù)組和對(duì)照組住院期間的睡眠滿意度評(píng)分分別為(69.7±12.4)和(52.4±16.0)，兩組間比較有顯著性差異，可見Dex鼻腔給藥能顯著提高患者的睡眠滿意度。

應(yīng)該說(shuō)明的是，本研究尚存在幾個(gè)不足：首先，本研究為小型單中心研究，由于嚴(yán)格的選拔標(biāo)準(zhǔn)，納入的研究對(duì)象比例低，病例數(shù)較少。其次，由于實(shí)驗(yàn)條件和人力條件的限制，對(duì)于睡眠質(zhì)量?jī)H進(jìn)行了主觀評(píng)價(jià)，缺乏客觀評(píng)估，如多導(dǎo)睡眠圖，未進(jìn)行睡眠模式和整個(gè)睡眠過(guò)程的對(duì)比分析，未能發(fā)現(xiàn)Dex鼻腔噴霧給藥對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠模式的影響。最后，由于時(shí)間的限制對(duì)譫妄的隨訪時(shí)間不足，對(duì)遠(yuǎn)期譫妄的發(fā)生情況了解甚少。后續(xù)的研究將進(jìn)一步完善，可能會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。目前對(duì)于Dex與術(shù)后譫妄關(guān)系的研究仍處于初始階段，未來(lái)對(duì)于術(shù)后譫妄的機(jī)制和Dex藥理作用的深入研究，可能揭示更多關(guān)于Dex與術(shù)后譫妄的相關(guān)聯(lián)系。下一步研究應(yīng)該進(jìn)一步明確應(yīng)用Dex給藥的時(shí)機(jī)、劑量以及適用范圍等使用細(xì)則，為麻醉醫(yī)生的工作帶來(lái)更多指導(dǎo)。

綜上所述，Dex鼻腔噴霧給藥能夠改善圍術(shù)期老年結(jié)直腸癌患者的睡眠障礙，提高患者住院期間睡眠的滿意度，減少心理和生理應(yīng)激，減少術(shù)后譫妄，減少術(shù)后不良反應(yīng)，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用，促進(jìn)患者的快速康復(fù)，而本身藥物最常見的不良反應(yīng)低血壓和心動(dòng)過(guò)緩并未顯著增加。