25例非酒精性脂肪胰臨床特點(diǎn)

沈嘉昕， 王承黨

非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease，NAFLD)在臨床上很常見(jiàn)并被廣泛重視，被認(rèn)為是肝硬化和原發(fā)性肝癌的重要病因。目前對(duì)非酒精性脂肪胰(nonalcoholic fatty pancreatic disease，NAFPD)卻知之不多，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的定義及術(shù)語(yǔ)，也被稱(chēng)為胰腺脂肪浸潤(rùn)(pancreatic fat infiltration)、胰腺脂肪沉積(pancreatic fat deposition)、胰腺脂肪變性(pancreatic steatosis)、胰腺脂肪化(pancreas fattening)、胰腺脂肪替代(pancreatic fat replacement)、胰腺脂肪瘤性假性肥大(pancreas lipoma pseudo hypertrophy)等。NAFPD常無(wú)臨床癥狀、或者僅有非特異性癥狀，易被臨床醫(yī)生忽略，臨床診斷率較低。NAFPD是否成為胰腺內(nèi)分泌功能不全(如胰島素分泌減少導(dǎo)致的糖尿病)、原發(fā)性胰腺癌的重要病因，目前尚不明確。本研究回顧性分析筆者醫(yī)院近年來(lái)診斷的NAFPD患者的臨床特點(diǎn)，并系統(tǒng)復(fù)習(xí)文獻(xiàn)資料，為臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 收集2010年1月-2019年11月在筆者醫(yī)院住院的NAFPD患者的臨床資料，診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT和(或)MRI提示胰腺脂肪化，如CT顯示胰腺組織呈均勻或不均勻的低密度影，CT值降低(-70～-90 HU)；MRI常規(guī)序列T1WI及T2WI脂肪抑制圖像上可無(wú)明確異常信號(hào)改變、或比周?chē)Ｒ认傩盘?hào)稍低，在化學(xué)位移成像時(shí)，T1WI反相位比同相位信號(hào)呈中度到明顯減低，并與周?chē)认俳M織對(duì)比呈中度到明顯低信號(hào)[1]；(2)無(wú)飲酒史和嗜好；(3)無(wú)急性胰腺炎和慢性胰腺炎病史，無(wú)胰腺手術(shù)、外傷病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)NAFPD疑診患者；(2)近3月內(nèi)曾服用影響體質(zhì)量和代謝的藥物，如減肥藥、瀉藥等；(3)臨床資料缺失者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。因目前尚不明確調(diào)脂藥對(duì)NAFPD的影響，故本研究未排除使用調(diào)脂藥患者。

1.2方法 回顧性分析患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)、影像學(xué)資料。

1.2.1一般資料 包括姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、飲酒史、病史等，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo) 包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等。

1.2.3影像學(xué)資料 胰腺CT或MRI診斷由影像科兩名副主任醫(yī)師分別閱片，重點(diǎn)觀察胰腺的大小形態(tài)、脂肪浸潤(rùn)的范圍及程度等情況，意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)由一名主任醫(yī)師參與共同會(huì)診，統(tǒng)一診斷。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 納入符合標(biāo)準(zhǔn)的NAFPD患者25例，男性15例，女性10例，男性:女性為1.5∶1，年齡(59.8±16.2)歲(33～86歲)。

25例中，11例有消化系統(tǒng)癥狀，包括腹脹(11/25，44.0%)、體質(zhì)量減輕(6/25，24.0%)、腹痛(4/25，16.0%)、腹瀉(3/25，12.0%)、腹鳴(1/25，4.0%)、噯氣(1/25，4.0%)。

體質(zhì)量超重14例(56.0%，其中8例符合肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn))；代謝綜合征12例(48.0%)；糖尿病10例(40.0%)；腫瘤8例(32.0%，其中肝癌3例、鼻咽癌2例、結(jié)腸癌1例、腎癌1例、嗜鉻細(xì)胞瘤1例)；高血壓病9例(36.0%)；脂肪肝6例(24%)。8例腫瘤患者中，4例(50%)體質(zhì)量超重、3例(37.5%)有代謝綜合征；未發(fā)現(xiàn)胰腺惡性腫瘤患者(表1)。

表1 25例NAFPD患者的一般資料

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 25例中，空腹血糖升高10例(40.0%)，其中8例(32.0%)確診為糖尿病，2例表現(xiàn)為單純的空腹血糖升高。HDL-C降低10例(40.0%)；TG升高7例(28.0%)；TC升高5例(20.0%)；LDL-C升高7例(28.0%，表2)。

表2 25例NAFPD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3影像學(xué)檢查 25例中，CT檢查者19例，MRI檢查6例。CT顯示胰腺組織呈均勻或不均勻的低密度影，胰腺實(shí)質(zhì)整體的密度與腎臟的密度相同、低于脾密度，脂肪化可呈“羽毛狀”廣泛分布于胰腺內(nèi)，或點(diǎn)、片狀局限于胰頭、頸、體尾部，胰腺形態(tài)萎縮，表現(xiàn)為腺體體積縮小、胰腺邊緣呈凹凸不平樣改變，胰腺也可大小正常；MRI顯示反相位信號(hào)減低，脂肪化胰腺組織信號(hào)比正常胰腺組織明顯降低。其中胰腺?gòu)浡灾净?4例(56.0%)(圖1A,B)，可表現(xiàn)為“羽毛狀”外觀(圖1C)；局灶性脂肪化11例(44.0%)，其中胰頭脂肪化5例(圖1D,E)，體尾部2例，頭頸體部1例，尾部3例，即局灶性改變主要發(fā)生在胰頭(共5例，4例單純胰頭脂肪化，1例胰頭伴頸體部脂肪化)，其次發(fā)生在胰尾(3例)。此外，胰腺萎縮18例(72.0%)(圖1D)，胰腺大小正常7例(28.0%)(圖1E)。胰管擴(kuò)張1例(圖1C，箭頭)。胰腺鈣化1例(胰頭區(qū)長(zhǎng)T1短T2信號(hào)，考慮鈣化灶)。所有患者均未發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤。

2.4治療和隨訪 25例中，僅1例進(jìn)行規(guī)律的胰酶替代治療[米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，含脂肪酶7 400 FIP、淀粉酶7 000 FIP、蛋白酶420 FIP)，一天3次，一次1片；胰酶腸溶膠囊(商品名：得每通，含脂肪酶10 000FIP、淀粉酶8 000FIP、蛋白酶600FIP)，一天3次，一次2片]。目前癥狀基本緩解，體質(zhì)量穩(wěn)定，一般狀況良好，日常生活和工作未受影響，仍在隨訪中。24例均未針對(duì)本病進(jìn)行規(guī)律的胰酶替代治療，失訪4例，這20例中部分存在消化不良癥狀，未引起患者或主管醫(yī)生重視。

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NAFPD的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷方法和防治研究均不明確，該病常無(wú)臨床癥狀或癥狀不典型，臨床診斷率較低，常被臨床醫(yī)生忽略，導(dǎo)致這些患者不能及時(shí)獲得正確的診治。本研究發(fā)現(xiàn)：NAFPD的臨床癥狀不明顯，且無(wú)特異性，部分患者出現(xiàn)腹脹、腹瀉的發(fā)生率并不高，這些患者多數(shù)是在深入檢查(CT或MRI)時(shí)被發(fā)現(xiàn)，常伴發(fā)其他嚴(yán)重疾病，如代謝綜合征、糖尿病、腫瘤(惡性腫瘤或內(nèi)分泌腫瘤)、高血壓病等。NAFPD可呈現(xiàn)胰腺?gòu)浡灾净?約占56.0%)，“羽毛狀”外觀，也可為胰腺局灶性脂肪化(約占44.0%)，多位于胰頭部；部分患者(72.0%)出現(xiàn)胰腺萎縮。僅1例可見(jiàn)胰頭鈣化灶，未發(fā)現(xiàn)并發(fā)胰腺腫瘤病例。

1933年，Ogilive在尸檢中發(fā)現(xiàn)肥胖與非肥胖個(gè)體胰腺脂肪含量存在明顯差別，并首次提出了NAFPD的概念[2]。NAFPD通常指胰腺實(shí)質(zhì)外分泌腺體的脂肪浸潤(rùn)，即大量脂肪細(xì)胞替代胰腺的實(shí)質(zhì)外分泌細(xì)胞。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFPD患者合并代謝綜合征、糖尿病、高血壓病、高血脂者明顯偏多。同時(shí)，NAFPD患者合并腫瘤比例也較高，提示該病可能具有一定的臨床意義，需引起重視。目前臨床上對(duì)NAFPD的診斷主要依靠CT和MRI等影像學(xué)檢查。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFPD患者CT或MRI表現(xiàn)可見(jiàn)胰腺?gòu)浡蚓衷钚灾窘?rùn)，以彌漫浸潤(rùn)為主(14例，56.0%)。在局灶性改變的患者中，主要以胰頭脂肪化居多。此外，大部分患者出現(xiàn)胰腺萎縮(18例，72.0%)。上述結(jié)論均與靳二虎等的研究結(jié)果一致[3]。因此，影像科醫(yī)師需充分認(rèn)識(shí)NAFPD的影像學(xué)特點(diǎn)，避免漏診。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征不僅是心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也與大腸癌、乳腺癌、胰腺癌等癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[4]，而在本研究中，合并代謝綜合征者12例(48.0%)。Wu等也指出，NAFPD與代謝綜合征有關(guān)[5]。高血糖、肥胖、高血壓病等作為代謝綜合征的重要組成部分，與NAFPD有無(wú)關(guān)聯(lián)目前并不明確。與肝臟的功能不同，胰腺本身并不是直接參與脂肪代謝的重要器官，為何會(huì)引起胰腺脂肪浸潤(rùn)及脂肪浸潤(rùn)的遠(yuǎn)期后果，目前仍不明確。

有研究指出，NAFPD與高血糖的相關(guān)性、胰腺脂肪沉積可能成為糖尿病前期的干預(yù)指征之一[6-7]。本研究同樣亦發(fā)現(xiàn)，NAFPD患者出現(xiàn)糖尿病者比例較高(8例，32.0%)，且實(shí)驗(yàn)室生化檢查以空腹血糖升高者居多。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也同樣得出上述結(jié)論。Lee等在對(duì)缺乏瘦素受體基因的野生型Zucker糖尿病肥胖(Zucke diabetes fat， ZDF)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病大鼠相比，ZDF大鼠在第10周齡時(shí)胰腺脂肪含量明顯升高，且在高糖血癥出現(xiàn)之前胰島及整個(gè)胰腺的TG含量就均已升高，TG沉積后出現(xiàn)葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙(glucose-stimulated insulin secretion disorder, GSIS)，藥物降低胰腺β細(xì)胞的TG含量，可使GSIS恢復(fù)[8]。因此，從對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)NAFPD與糖尿病有關(guān)，且可能是糖尿病發(fā)生的前兆。NAFPD易伴發(fā)高血糖的機(jī)制可能與胰腺脂肪浸潤(rùn)減弱胰腺β細(xì)胞和胰島素對(duì)脂肪的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。胰腺脂肪含量與血糖調(diào)節(jié)受損的嚴(yán)重程度相關(guān)，且通過(guò)干預(yù)糖尿病患者的生活方式，減少胰腺TG水平，可改善胰島β細(xì)胞功能。因此，筆者推測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)NAFPD，并通過(guò)嚴(yán)格控制高糖、高脂飲食及能量的攝入，或許可減少患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，NAFPD患者BMI普遍高于正常，即超重14例(56.0%，其中肥胖8例)，說(shuō)明NAFPD與超重或肥胖有關(guān)，這與文獻(xiàn)報(bào)道的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[9-11]。因此，超重或肥胖者應(yīng)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制體質(zhì)量，避免NAFPD的發(fā)生或延緩其進(jìn)展。

既往研究發(fā)現(xiàn)，NAFPD可能是胰導(dǎo)管腺癌的早期階段[12]，并可能與胰腺癌的發(fā)生、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和患者5年生存率降低有關(guān)[13]，其機(jī)制可能與脂肪化的胰腺分泌可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管增生的細(xì)胞因子有關(guān)。在本研究中，NAFPD患者中伴腫瘤者明顯偏多，占32.0%，提示二者可能存在一定的相關(guān)性。筆者發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生的部位并不是在胰腺，而是在結(jié)腸、鼻咽、肝臟、腎臟等部位，說(shuō)明NAFPD可能通過(guò)全身作用改變患者內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。1/4患者血脂升高，高血脂水平可誘發(fā)胰腺、肝臟等代謝器官的脂肪沉積，進(jìn)而破壞胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，同時(shí)也可促進(jìn)促炎因子的分泌，引起胰腺、肝臟等器官的慢性炎癥，這可能是腫瘤發(fā)生的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[14-15]。但由于本研究屬于回顧性研究，無(wú)法確定NAFPD與腫瘤發(fā)生的先后及因果關(guān)系，也可能NAFPD是腫瘤患者全身狀態(tài)改變的表現(xiàn)之一，有待進(jìn)一步探索。

血脂升高在非酒精性脂肪肝病中也很常見(jiàn)。有研究表明，長(zhǎng)期(>2年)應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可改善非酒精性脂肪肝病患者脂肪化程度[16-17]；此外，Dongiovanni等報(bào)道，他汀類(lèi)藥物對(duì)脂肪肝人群具有保護(hù)作用[18]。2016年歐洲非酒精性脂肪肝病診療指南指出，他汀類(lèi)藥物可用于降低非酒精性脂肪肝病患者LDL-C水平，并預(yù)防心血管事件發(fā)生，但并不能促進(jìn)或改善肝臟疾病[19]。那么，調(diào)脂藥是否對(duì)NAFPD有同樣的影響，目前仍無(wú)相關(guān)研究證實(shí)。

Li等在大鼠單純NAFPD的研究中發(fā)現(xiàn)，其胰腺外分泌功能顯著降低，提示NAFPD可導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全[20]。目前臨床上胰酶替代治療是糾正胰腺外分泌功能不全的主要手段，可補(bǔ)償缺乏的胰酶以緩解癥狀，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。胰腺外分泌功能不全主要臨床表現(xiàn)是脂肪瀉，當(dāng)脂肪酶的分泌量?jī)H為正常水平的5%～10%時(shí)，脂類(lèi)物質(zhì)隨糞便排出過(guò)多所致，常表現(xiàn)為糞便松散、多脂、可伴惡臭[21]。但本研究中NAFPD患者的臨床表現(xiàn)主要以腹脹居多，腹瀉的發(fā)生率并不高(僅3例，約占12.0%)。筆者認(rèn)為，出現(xiàn)此結(jié)果的可能原因?yàn)椋?1)患者胰腺的外分泌功能一般要減少超過(guò)90%才能產(chǎn)生嚴(yán)重的脂肪瀉,而這一癥狀的出現(xiàn)也取決于食物的組成、食糜的大小、胰外疾病和合并用藥等因素；(2)患者自身對(duì)腹瀉癥狀不夠重視，詢(xún)問(wèn)癥狀過(guò)程中容易被忽略，或是處于對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，平素未觀察并記錄糞便形狀，容易忽略帶油脂的糞便。這些癥狀在胰酶治療后明顯改善，提示NAFPD患者存在胰腺外分泌功能受損。